| 導讀 | 影響身高的因素有哪些？遺傳、營養(yǎng)、運動、生活習慣……其中，尤以遺傳因素較為重要。迄今為止，約有700個常見的遺傳變異被證實與身高有關聯。2月1日，《Nature》期刊發(fā)表文章揭示了83個影響身高的新遺傳變異。這一建立在70萬人基因組信息的研究表明，這些低頻、罕見的基因變異會顯著影響身高，且程度超過2厘米！ |
我們都知道，身高是受遺傳因素高度影響的一種性狀。過去的研究已經發(fā)現，近700個常見的遺傳變異影響著我們的身高。但是每一個基因突變的影響都很細小，通常僅為1毫米或者更少。即便攜帶其中一些常見變異，身高最多也只會高或者矮1英寸。
現在，國際人類性狀遺傳研究協(xié)會（GIANT）招募了711,428名成年人，對他們的基因組信息進行了深入分析，找到了83個與身高有關聯、罕見的遺傳變異。值得注意的是，這些遺傳變異中，有的對身高的影響程度能夠達到2厘米（0.8英寸），是常見遺傳變異對身高影響程度的10倍！
這一大規(guī)模研究由波士頓兒童醫(yī)院、Broad研究所、倫敦瑪麗女王大學等近280個研究團隊共同完成，相關研究成果發(fā)表于《Nature》期刊。
83個罕見、低頻的遺傳變異，顯著影響人類身高
過去對于身高、體型、肥胖等性狀的研究多采用全基因組關聯分析（GWAS）技術，在人類全基因組范圍內找出存在的序列變異。這一方法能夠快速掃描整個基因組，找到與特定性狀相關聯的遺傳變異。
GWAS能夠成功挖掘出常見的基因突變。但是，大多數結果僅僅只決定著1厘米的身高差異，且不能篩選出相對罕見卻影響顯著的遺傳變異。而且，常見的遺傳變異大多并不在編碼蛋白質的DNA區(qū)域，相反，它們多見于非編碼區(qū)域。這就增加了確定影響基因的難度。
在最新的研究中，波士頓兒童醫(yī)院和Broad研究所的遺傳學家Joel Hirschhorn 帶領團隊采用了另一種技術——外顯子芯片（ExomeChip），以克服GWAS存在的缺陷。他們招募了711,428名成年人，利用外顯子芯片技術篩查了他們基因組中近20萬種已知卻罕見的基因變異。
這些已知的遺傳變異被視為一條“捷徑”，便于直接找出與疾病或者某一性狀相關聯的關鍵基因。過去已有的研究中，這20萬種遺傳變異大多并未與身高聯系在一起。
最終，研究團隊找到了83個罕見的遺傳變異，它們被證實會直接影響蛋白質表達，從而顯著影響人類身高。這其中有51個遺傳變異出現的頻率相對較低，僅僅存在于5%的人類基因組中；另外32種遺傳變異更為罕見，出現的概率僅為0.5%。值得注意的是，有24個基因變異對身高的影響超過1厘米。
蒙特利爾大學醫(yī)學院教授、蒙特利爾心臟研究所研究員Guillaume Lettre強調：“這83種基因變異，有些對身高的影響超過2厘米，這種影響力是巨大的。除了身高，它們還影響著骨骼的發(fā)育、生長激素的分泌和激活。”
擴大研究規(guī)模，預測常見疾病的發(fā)生風險
研究人員表示，解析這些遺傳密碼有助于開發(fā)遺傳工具，用于預測常見疾病的風險。
在這83個遺傳變異中，研究人員發(fā)現了幾個可能與兒童發(fā)育缺陷有關的基因，例如STC2基因。攜帶異常序列的STC2基因會失去活性，從而增加個體的身高1-2厘米。Lettre 解釋：“從某種意義上講，評估藥物阻斷STC2基因表達的能力可以判斷其對身高的影響，該基因有望成為治療身高相關疾病的作用靶點?！?/p>
他們認為：“這一最新研究的成功得益于我們大規(guī)模的樣本量。研究結果意味著，我們采用的遺傳分析方法是可行的。所以，我們可以將其應用于預測常見疾病的發(fā)生概率，例如糖尿病、癌癥、精神分裂癥和心血管疾病?！?/p>
這一最新發(fā)現意味著，27.4%的身高遺傳性可以由這些低頻、罕見的遺傳變異解釋，但主要的遺傳因素仍由常見變異調控。通過分析更多的基因組信息，Hirschhorn希望他們能夠發(fā)現更多的基因突變。據悉，他們最新啟動了一項更大規(guī)模的研究，試圖分析近200萬人的遺傳數據。他們相信，更全面的研究有助于我們解析人類發(fā)育的分子機理，從而獲得預防、治療常見疾病的新線索。
參考資料：
DNA changes that affect human height uncovered
Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1–4.8%) and effects of up to 2?centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1–2?centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.
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