生物學(xué)家們在很長一段時間里都認(rèn)為，既然幾乎所有具體的生理機(jī)能都要由蛋白質(zhì)來完成，那么不編碼蛋白質(zhì)的DNA應(yīng)該是沒有用的，可以稱為“垃圾DNA”；而且人類基因組項目發(fā)現(xiàn)人的基因組中僅有1.5%的序列是給蛋白質(zhì)編碼的，其余的98.5%的序列是以前認(rèn)為的“垃圾”DNA。
此前研究人員進(jìn)行了一項名為ENCODE的研究計劃，該計劃的一個主要目的就是去分析那些“垃圾”的功能，經(jīng)過ENCODE合作項目的初步努力，如今科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)80％的基因組都是有功能的。那么此前被認(rèn)為的“垃圾”DNA到底扮演著什么樣的關(guān)鍵角色呢？本文中小編對此進(jìn)行了盤點，與各位一起學(xué)習(xí)！
【1】科學(xué)家找到胰腺發(fā)育不全病因 源于“垃圾DNA”
最近，科學(xué)家首次利用一種新技術(shù)分析了以往被稱為“垃圾DNA”的全部基因組，以尋找某些遺傳病的成因。?？巳卮髮W(xué)醫(yī)學(xué)院和倫敦帝國學(xué)院合作領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，一種叫做胰腺發(fā)育不全的疾病正是由位于染色體隱蔽部位的調(diào)控基因變異造成的。相關(guān)論文發(fā)表在11月10日的《自然·遺傳學(xué)》雜志上。
胰腺發(fā)育不全會導(dǎo)致嬰兒一出生就沒有胰腺。胰腺在調(diào)控血糖（葡萄糖）水平上起著至關(guān)重要的作用，因為胰島素由胰腺β-細(xì)胞合成并釋放，這種細(xì)胞還能產(chǎn)生幫助消化和吸收食物的酶。沒有胰腺的嬰兒會終生在糖尿病中度過，而且消化方面也有很多問題。
“垃圾DNA”也被稱為基因組中的“暗物質(zhì)”，是DNA廣闊延伸的部分，它們負(fù)責(zé)確保體內(nèi)基因在正確的時間、正確的地點、正確地“開關(guān)”。這些區(qū)域?qū)θ梭w生長發(fā)育影響深遠(yuǎn)，人們只是剛開始研究它們。
利用來自全世界11個胰腺發(fā)育不全病人的樣本，研究小組結(jié)合“表觀基因組注釋”技術(shù)對人類胚胎干細(xì)胞生成的胰腺前細(xì)胞進(jìn)行了全基因組測序轉(zhuǎn)譯。他們在新發(fā)現(xiàn)的PTF1A（編碼胰腺—特殊轉(zhuǎn)錄因子1a）調(diào)控區(qū)發(fā)現(xiàn)了6個不同的變異，這種變異消除了增強子的活動，是獨立胰腺發(fā)育不全的最常見原因。
【2】垃圾DNA之爭：有生物活性不等于有功能
在人類基因組計劃（HGP）完成12年后，一項叫做Encode的人類基因組研究項目在2012年9月份一次性發(fā)表了其數(shù)十篇研究論文。領(lǐng)導(dǎo)這項研究的科學(xué)家們表示，Encode項目發(fā)現(xiàn)人類基因組中80%的序列是具有功能的。但是這一說法立刻就招到了一些生物學(xué)家的反對，他們認(rèn)為從進(jìn)化的角度來說，人類基因組中不可能有如此大部分真正發(fā)揮與人類健康相關(guān)的功能。
7個月后，這一爭論還沒有平息。一些學(xué)術(shù)期刊和無數(shù)的博客針對這個話題發(fā)表觀點。在4月8號，Ceurrent Biology雜志發(fā)表了關(guān)于該話題的第二篇文章，在今年2月，Genome Biology and Evolution雜志也發(fā)表了一篇罕見尖刻的奚落文章，將Encode項目與Apple Maps進(jìn)行對比――iPhone 5內(nèi)置的apple Maps并不好用――這篇文章引起了廣泛的關(guān)注。這一現(xiàn)象讓人不得不感到好奇，為什么“功能”這個簡單的詞語能引起如此大的分歧呢？
Encode項目是由美國NIH的國家人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）贊助，目的是對在人類基因組項目中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。不同的基因編碼了各種特定蛋白質(zhì)，完成了細(xì)胞中的大部分功能，但這僅僅是少部分的基因，對于基因組中大部分序列的作用，科學(xué)家們并不知道。
【3】PLoS Genetics：發(fā)現(xiàn)垃圾DNA對基因調(diào)控的作用
doi：10.1371/journal.pgen.1000225
科學(xué)家早已知道，有些“垃圾”DNA（重復(fù)性DNA片段）能夠進(jìn)化成外顯子（exon），作為高等有機(jī)體內(nèi)編碼蛋白基因的構(gòu)成成分。美國科學(xué)家近日發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，大量來自垃圾DNA的外顯子在基因調(diào)控中發(fā)揮著作用。相關(guān)論文10月17日發(fā)表在《PloS遺傳學(xué)》（PLoS Genetics）上。
大約一半的人類DNA由重復(fù)性片段構(gòu)成，其中包括轉(zhuǎn)座子（transposon），它能換位到基因組內(nèi)的不同位置。反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（retrotransposon）可被轉(zhuǎn)錄入RNA，之后被重整入基因組DNA。人類基因組中最常見的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子是Alu序列，它擁有超過100萬個拷貝，占據(jù)了大約10%的人類基因組。
論文高級作者、美國愛荷華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yi Xing說：“Alu序列是新外顯子的主要來源。Alu是靈長類特異性的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，從它制造外顯子可能有助于形成靈長類的獨特特性，所以我們想要更好了解這一過程?！?/p>
研究人員使用了高密度外顯子微矩陣技術(shù)，這一技術(shù)擁有將近6百萬個探針，用來監(jiān)測人類所有外顯子的表達(dá)模式。研究人員利用所得數(shù)據(jù)，分析了11個人類組織中330個來源于Alu的外顯子，鑒別出許多具有令人感興趣的表達(dá)和功能特性的外顯子。
【4】Science：“垃圾DNA”中發(fā)現(xiàn)潛在癌癥病源
DOI： 10.1126/science.1235587
人類基因組中僅有1%到2%的是負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)編碼的基因，其余非編碼區(qū)域早先被認(rèn)為是毫無用處的“垃圾DNA”。但是，美、英等國研究人員最近在這個“垃圾”區(qū)域中找到近百個乳腺癌與前列腺癌的潛在“導(dǎo)火索”，顯示了研究“垃圾DNA”對了解癌癥的重要性。
美國耶魯大學(xué)、英國韋爾科姆基金會桑格研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員10月3日在《科學(xué)》雜志上報告說，隨著個人基因組測序的成本直線下降，進(jìn)行測序的人數(shù)迅速增加，解讀他們基因組中的突變、尤其是非編碼區(qū)的突變，已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界面臨的挑戰(zhàn)。
研究人員利用大型國際科研合作項目“千人基因組項目”獲得的基因變異數(shù)據(jù)，結(jié)合另一個國際合作項目“DNA元素百科全書（ENCODE）”的信息，開發(fā)出一種新方法，在“垃圾DNA”中篩選可能導(dǎo)致癌癥的突變，也就是癌癥的潛在“導(dǎo)火索”。
【5】Neuron：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“垃圾”DNA或是引發(fā)精神分裂癥的罪魁禍?zhǔn)?/p>
doi：10.1016/j.neuron.2013.10.053
反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子長被認(rèn)為是“垃圾DNA”，但是近日一項刊登在國際雜志Neuron上的研究報道中，來自東京大學(xué)等處的研究者稱，這種垃圾DNA或許在精神分裂癥發(fā)病過程中扮演著重要角色；研究者在文中發(fā)現(xiàn)，一種名為LINE-1的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在精神分裂癥患者的大腦中水平很高，而且其可以修飾和精神分裂癥相關(guān)的基因的表達(dá)情況，因此研究者推測其可能是引發(fā)精神分裂癥發(fā)生的主要原因。
反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子即為短的DNA序列，其可以沿著基因組不斷延伸擴(kuò)張，一種名為長散在重復(fù)序列（Long Interspersed Nuclear Elements，LINE）的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在真核細(xì)胞基因組中占據(jù)著很大部分，其被認(rèn)為和許多疾病比如癌癥等發(fā)生相關(guān)。
在成年個體中，LINE-1在大腦中的水平比在其它細(xì)胞中的水平高很多，然而其在神經(jīng)障礙，尤其是精神分裂癥中扮演的角色卻并不清楚。文章中研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，LINE-1在精神分裂癥患者的大腦中的拷貝數(shù)較高，研究者使用精神分裂癥小鼠和獼猴模型，以及誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞暴露在環(huán)境風(fēng)險因子下進(jìn)行研究，同時也將其置于引發(fā)精神分裂癥的遺傳因子下進(jìn)行研究，利用全基因組學(xué)分析，研究者發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中，LINE-1可以插入到和突觸功能相關(guān)的基因中，從而使其正常功能被破壞。
【6】Science：“垃圾DNA”決定人臉長相
DOI： 10.1126/science.1241006
有的人相貌堂堂，有的人看上去不盡如人意。美國研究人員的最新研究表明，人類基因組中的“垃圾DNA”，可能是每個人都長得與眾不同的最終決定因素。
所謂“垃圾DNA”，是指人類基因組中曾被認(rèn)為毫無用處的部分，它們在基因組中所占比例高達(dá)98%。但美國伯克利勞倫斯國家實驗所的研究人員10月24日在《科學(xué)》雜志上報告說，他們發(fā)現(xiàn)“垃圾DNA”中有一些序列片段，可以像開關(guān)或放大器一樣影響臉部基因的作用。眼睛的大小、鼻子的挺拔、頭顱的形狀等可能都與這些被稱為“增強子”的序列片段密不可分。
研究負(fù)責(zé)人、遺傳學(xué)家阿克塞爾·菲澤爾在一份聲明中說：“人類基因組中可能有成千上萬個增強子，它們都在某種程度上影響臉型的形成，但我們尚不清楚這些增強子都在怎樣發(fā)揮作用。”
【7】Nat Commun：“垃圾”DNA顯神效——治療乳腺癌
doi：10.1038/ncomms10406
近日，發(fā)表在國際雜志Nature Communications上的一項研究報告中，來自巴斯大學(xué)和劍橋大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，位于基因間的垃圾DNA活在抑制癌癥發(fā)生上扮演著重要角色；人類基因組中包含有大約3米長的DNA，這其中大約有2%的基因行駛著編碼蛋白的作用，2000年人類全基因組測序完成后，科學(xué)家們就對那剩余的98%的DNA產(chǎn)生了特別濃厚的興趣。
近些年來研究者發(fā)現(xiàn)，許多非編碼DNA實際上都可以轉(zhuǎn)錄成為非編碼的RNA，然而非編碼的RNA到底在細(xì)胞中有沒有功能目前科學(xué)界存在不同的看法，其中一部分原因就是目前研究人員很難在不損傷DNA的情況下敲除非編碼的RNA，而這會引發(fā)一系列的脫靶效應(yīng)及錯誤的結(jié)果。
文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，一系列不編碼蛋白的DNA可以轉(zhuǎn)錄形成非編碼RNA，而這一過程可以阻斷細(xì)胞癌化；Adele Murrell博士說道，機(jī)體中細(xì)胞的數(shù)量往往根據(jù)細(xì)胞的復(fù)制和替換而達(dá)到一種動態(tài)平衡的過程，有時候控制細(xì)胞生長的開關(guān)會卡在“開啟”的位置，從而引發(fā)癌癥。隨著腫瘤生長癌細(xì)胞就會聚集，癌細(xì)胞就會開始脫離原始腫瘤，改變形狀并且通過血液轉(zhuǎn)移到機(jī)體其它組織中去，這就稱之為癌癥轉(zhuǎn)移，這個過程需要整個基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。
【8】Nature Medicine：垃圾DNA可促進(jìn)癌細(xì)胞生長
doi：10.1038/nm.2129
據(jù)國外媒體5月2日報道，由英國和德國科學(xué)家組成的研究小組首次確認(rèn)了垃圾DNA對于霍奇金淋巴瘤細(xì)胞等癌細(xì)胞生長的促進(jìn)作用。而這一名為長末端重復(fù)序列（LTR）的垃圾DNA片段也可在其他種類的癌癥中發(fā)揮作用。相關(guān)研究發(fā)布在近期出版的《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上。
英國利茲大學(xué)的康斯坦茲·波尼佛教授和德國柏林查理特大學(xué)的斯蒂芬·馬薩博士表示，研究人員已在霍奇金淋巴瘤內(nèi)證明了垃圾DNA在何種情況下能夠保持活性，從而加快腫瘤的生長速度。事實上，這一機(jī)理在其他與血液相關(guān)的癌癥發(fā)展過程中同樣適用，這對于類似病癥的診斷、預(yù)斷和治療均具有重要意義。
長末端重復(fù)序列是一種基因物質(zhì)，其在人類基因組的“駐扎”歷史已逾百萬年。雖然長末端重復(fù)序列源自病毒且具備侵害性，但其在子宮孕育胚胎時，一般處于失活的狀態(tài)。如果垃圾DNA的失活過程不能正常運轉(zhuǎn)，長末端重復(fù)序列就會激活腫瘤基因?？茖W(xué)家此前在基于動物的研究中已提出了這一可能。
【9】Gene Dev：證實垃圾DNA促進(jìn)胚胎發(fā)育
doi： 10.1101/gad.200758.112
胚胎發(fā)育是一種精心打造的復(fù)雜過程：任何事情只有在合適的時間合適的地點才能發(fā)揮作用。發(fā)育生物學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家一直在揭示確定我們?nèi)绾纬蔀槿祟惖姆肿泳€索。
美國斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所肌肉發(fā)育與再生項目主任和教授Mark Mercola博士解釋道，“首先，可能也是發(fā)育中最為重要的一步是將細(xì)胞分配到三個胚層---外胚層、中胚層和內(nèi)胚層，其中這三個胚層產(chǎn)生體內(nèi)所有的組織和器官?！?/p>
在當(dāng)前一項新的研究中，Mercola博士和包括博士后研究員Alexandre Colas博士和Wesley McKeithan在內(nèi)的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在發(fā)育期間，微RNA(microRNA， miRNA)在這種細(xì)胞與胚層分配過程中發(fā)揮著重要的作用。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Genes & Development期刊上。
【10】Cell：揭示“垃圾”DNA控制細(xì)胞發(fā)育的分子機(jī)制
doi：10.1016/j.cell.2013.06.052
近日，刊登在國際著名雜志Cell上的一篇研究報告中，來自悉尼雪梨百年研究所（Sydney's Centenary Institute）的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，人類機(jī)體DNA中97%的垃圾DNA雖然并不編碼產(chǎn)生任何蛋白質(zhì)的指令，可是其在控制細(xì)胞發(fā)育過程中也扮演著重要作用。
文中研究者揭示了一種以前未知的調(diào)節(jié)基因活性的分子機(jī)制，增加了我們對于細(xì)胞發(fā)育的了解，而且為開發(fā)新型靶向療法提供了思路。研究者使用新一代的基因測序技術(shù)和復(fù)雜的計算機(jī)分析技術(shù)揭示了，特定的白細(xì)胞如何使用非編碼的DNA來調(diào)節(jié)一系列控制形狀和功能的基因的活性。
研究者Rasko表示，我們的研究發(fā)現(xiàn)非常有意思，這也為我們開發(fā)治療多種疾病，包括癌癥、白血病在內(nèi)的很多疾病提供了幫助。信使RNA在翻譯蛋白質(zhì)之前需要被進(jìn)行一定的加工，一般情況下，非編碼的內(nèi)含子需要被切割來產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)的最后序列，許多內(nèi)含子都包含有一些短的序列，俗稱為終止密碼子，其可以阻止蛋白質(zhì)重新連接形成。
【11】Nat Struct Mol Biol ："垃圾DNA"的片段信息或可改變基因組裝方式
doi:10.1038/nsmb.2459
來自北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在一項新研究中闡明了我們的每個基因中，所謂的“垃圾”DNA（又稱暗物質(zhì)）執(zhí)行的一種重要的調(diào)控功能。新研究揭示：包含在暗物質(zhì)中的片段信息有可能改變了基因的組裝方式。
研究的資深作者、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)助理教授、Lineberger綜合癌癥中心成員王澤峰（Zefeng Wang，音譯）博士說：“這些小的遺傳信息序列告訴基因如何剪接，或是提高或是抑制剪接過程。本研究為解析基因暗物質(zhì)開啟了大門。它有助于我們更深入地了解突變或多態(tài)性影響基因功能的機(jī)制?！?/p>
來源：生物谷
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