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作者：kope

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05626-9#Sec6

1961年，萊奧納德·海弗里克（Leonard Hayflick）發(fā)現(xiàn)，他動物胚胎細胞在成長過程中，其分裂的次數(shù)是有規(guī)律的，到一定階段就出現(xiàn)衰老和死亡，這與細胞分裂的次數(shù)和周期有關(guān)，二者相乘即為其自然壽命。他把它叫作內(nèi)部生物時鐘。人們把這個時鐘稱為“海弗里克極限”，細胞分裂次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。DNA復(fù)制一次端粒DNA就縮短一段，當(dāng)縮短到Hayflick點時，細胞停止復(fù)制，走向衰亡。端粒的長度與端聚酶的活性有關(guān)，端聚酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，正常體細胞中缺乏此酶。

體細胞哺乳動物細胞的增殖程度一直存在爭議。歸因于端?？s短，提出減少癌癥但施加壽命限制，物種特異性體外細胞分裂限制與壽命相關(guān)（小鼠細胞經(jīng)歷更少的分裂，龜細胞經(jīng)歷更多）。物種特異性壽命限制可能是其他基本生物過程所固有的，包括復(fù)制依賴性DNA突變。例如，小鼠在其3年的壽命中積累的每個細胞的DNA突變數(shù)量與人類在其80年的壽命中相似，這也許揭示了一個保守的壽命定義邊界。細胞壽命或增殖潛力的其他障礙包括蛋白質(zhì)平衡和代謝適應(yīng)性的喪失。

CD8 T淋巴細胞可以維持靜止多年，但在激活后幾分鐘內(nèi)參與分化程序，隨后積累異常數(shù)量的快速細胞分裂。原代活化細胞經(jīng)歷約15-20次細胞分裂的程序性爆發(fā)，每天至少進行3次細胞分裂+15.這導(dǎo)致大規(guī)模的克隆擴增，并且是表征適應(yīng)性免疫的特異性和記憶的基礎(chǔ)。累積的T細胞分裂潛力本質(zhì)上是有限的還是無限的，與慢性或復(fù)發(fā)性感染的控制，癌癥、疫苗加強，年齡相關(guān)的免疫衰老和過繼細胞療法以及有關(guān)哺乳動物細胞生物學(xué)的基本問題有關(guān)。

自 1970 年代以來，有報道稱 T 細胞偶爾可以在培養(yǎng)物中維持，盡管這是否是轉(zhuǎn)型的結(jié)果一直存在爭議，體外增殖限制與生物體生物學(xué)的相關(guān)性受到質(zhì)疑。早期在體外培養(yǎng)抗癌T細胞的嘗試導(dǎo)致了大量的種群，但它們在轉(zhuǎn)移到患者身上時存活率很低。這歸因于T細胞缺乏持久的“干性”，抗原經(jīng)歷的T細胞保留產(chǎn)生異質(zhì)子細胞的能力被稱為干細胞樣，并在轉(zhuǎn)移時提供更持久和可擴展的植入?！坝洃浉杉毎蓖ǔ１幻枋鰹榕c幼稚T細胞（包括CD62L）共享標(biāo)記物，盡管無限分裂電位的特性尚未經(jīng)過測試。事實上，對慢性感染或癌癥有反應(yīng)的內(nèi)源性T細胞會經(jīng)歷進行性體內(nèi)“耗竭”，其定義是增殖能力受損，表達效應(yīng)細胞因子的潛力喪失以及無法消除免疫靶標(biāo)。

這些數(shù)據(jù)表明，T細胞本質(zhì)上具有看似無限的種群擴張的能力，并且大大超過其宿主生物體。其他體細胞是否也表現(xiàn)出這種潛力尚不清楚。也許ISTCs可以幫助為生物學(xué)提供預(yù)防癌癥的信息，以及保持細胞健康遠遠超出時間和經(jīng)驗的限制。

然而，ISTCs隨時間和刺激歷史在表觀遺傳，轉(zhuǎn)錄和表型上發(fā)生了變化。他們失去了與記憶T細胞“干性”相關(guān)的典型標(biāo)記以及與 T 細胞衰竭和功能障礙相關(guān)的獲得性標(biāo)志物。

T細胞衰老，疲憊或死亡經(jīng)常在慢性刺激，極端年齡和某些迭代刺激模型的情況下觀察到。事實上，由于ISTC在每三次提升之前就被稀釋了。ISTC提供了一個模型來剖析允許T細胞之間永久增殖能力和長壽的參數(shù)，以及維持健康的更廣泛的潛在生物學(xué)機制。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05626-9#Sec6

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注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。