N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑氯胺酮是否能用于腹部手術(shù)病人一直存在爭議，有研究認(rèn)為該藥不能減輕術(shù)后疼痛（1-3）.然而，考慮的手術(shù)創(chuàng)傷帶來較長時間的傷痛，在切開之前注射一支四氯胺酮也許不足以減輕術(shù)后疼痛（4）。右氯胺酮為外消旋氯胺酮的左手光學(xué)異構(gòu)體，對NMDA受體的親和力比立體異構(gòu)體右-氯胺酮高四倍（5,6）。調(diào)查試驗報告稱右氯胺酮在鎮(zhèn)痛能力上是外消旋氯胺酮的近兩倍（7-10）。在早期研究中當(dāng)右氯胺酮以外消旋氯胺酮一半劑量應(yīng)用于外科手術(shù)麻醉時，接受右氯胺酮的病人經(jīng)歷了較輕的術(shù)后疼痛并表示心情更好（7）。在健康志愿者身上，半劑量的右氯胺酮相比外消旋氯胺酮引起的智力下降較輕（10）。在一些歐洲國家，右氯胺酮被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用。新劑型是基于含純右氯胺酮的藥物制成。
本研究評估了切口前和切口前及術(shù)中重復(fù)右氯胺酮聯(lián)合硬膜外全身麻醉法是否能在下腹部大手術(shù)后減輕疼痛。我們假設(shè)多劑量右氯胺酮比安慰劑或者單劑量右氯胺酮更能減輕后術(shù)后疼痛。
方法
本研究得醫(yī)院到學(xué)術(shù)道德委員會批準(zhǔn)和病人知情同意，為雙盲隨機(jī)試驗， 入選病人為硬膜外全身麻醉下的腹部大手術(shù)，中。排除標(biāo)準(zhǔn)包括年齡小于18歲或者大于75歲；體重小于45kg或者大于120kg；證實有心血管、腎臟、血液或者；ASA高于III級；已存在神經(jīng)或者精神疾?。宦蕴弁窗Y狀；酒精或者毒品濫用；對硬膜外或者任意一種試驗中使用的麻醉藥有禁忌；以及與醫(yī)生難以溝通合作。在術(shù)前訪問期間指導(dǎo)病人使用250px視覺模擬評分（VAS）標(biāo)準(zhǔn)（0表示不疼，10分表示難以想象地疼）。病人在術(shù)前1小時預(yù)先給予口服安定（0.15mg/kg）。在手術(shù)室內(nèi)，術(shù)前給以10-15mL/kg乳化Ringer方案。使用標(biāo)準(zhǔn)阻力消失技術(shù)在L3-4間隙進(jìn)行腰椎硬膜外插管（偏差允許從L2至L4）。3mL測試劑量利多卡因（20mg/mL），給藥10min后給予羅哌卡因（10mg/mL）5mL到T6水平感覺消失。
在硬膜外麻醉建立后，用丙泊酚（2-3mg/kg）和芬太尼（2-4 μg/kg）誘導(dǎo)全身麻醉。被用以促進(jìn)氣管插管。為使肌肉放松，使用對右尺神經(jīng)的成串刺激調(diào)整順阿曲庫銨灌入（初始速率為μ）以維持10%-20%的T1/T0率。用七氟醚（1%-3%）和氧氣（33%）維持麻醉。若心率或者動脈血壓超過基準(zhǔn)20%，由在場麻醉師考慮加入另一份羅哌卡因。在開始關(guān)閉腹部時停止給藥順阿曲庫銨，并且當(dāng)縫合皮膚時七氟醚也不再繼續(xù)給藥。若皮膚縫合完成時T1/T0率<90%，以阿托品（0.01mg/kg）和新斯的明（0.05mg/kg）逆轉(zhuǎn)肌肉松弛。當(dāng)病人可以聽從指令時，在無血碳酸過多癥以及呼吸頻率下降的情況下拔氣管。
使用電腦生成的隨機(jī)化表，病人被分配至三個組。安慰劑組接受切皮前和術(shù)中重復(fù)的等壓生理鹽水。單右氯胺酮組在切皮和術(shù)中等壓生理鹽水前接受單劑量四右氯胺酮注射。重復(fù)右氯胺酮組在切皮前接受0.5mg/kg右氯胺酮注射并且在術(shù)中每20分鐘注射一次0.2mg/kg右氯胺酮直到手術(shù)結(jié)束。該劑量安排是基于一項相同設(shè)計的開放標(biāo)簽試點(diǎn)研究。我們寧可重復(fù)注射而不是連續(xù)氯胺酮灌注，是因為我們發(fā)現(xiàn)這兩種方式的止痛效果是一樣的。使用重復(fù)注射，可避免使用昂貴的灌注設(shè)備。藥物注射在3分鐘內(nèi)緩慢完成。病人或者參加研究的人們均不知道他們所在的組別。
蘇醒之后，睜眼、握緊手指以及回答關(guān)于時間、地點(diǎn)、轉(zhuǎn)動阻塞等問題被以修改Bromage標(biāo)準(zhǔn)雙邊評估（0表示無阻塞，1表示有能力移動膝蓋和腳踝，2表示能移動腳踝，3表示不能移動腳踝）。當(dāng)?shù)梅?/span><2時，病人接受0.2%羅哌卡因以1.5 mL · kg -1 · h -1連續(xù)硬膜外灌注48小時。
記錄術(shù)后評估在蘇醒時以及3、6和24小時后。用VAS標(biāo)準(zhǔn)評估疼痛程度。額外的止痛藥在標(biāo)準(zhǔn)化方案基礎(chǔ)上給予。若VAS得分超過3，雙氯芬酸（一種非甾體類抗炎藥）被作為補(bǔ)充提供。若雙氯芬酸給藥后疼痛持續(xù)超過30分鐘，右旋丙氧芬（合成阿片類藥物）被滴定直到VAS得分低于2。任何不利的時間均被記錄。在每一項評估中，病人被問及心理影響，幻覺或者夢等可能與氯胺酮相關(guān)的項目。
蘇醒后，病人被要求定性地描述他們的心情。研究者提供如下形容詞以評估心情的六個子集（10）：“緊張/放松”，“快樂/傷心”，“焦慮/平靜”，“害怕/勇敢”，“警覺/困倦”和“壓抑/愉快”。病人被要求選擇一個最能體現(xiàn)現(xiàn)在心情的形容詞。若他們覺得沒有一個形容詞是合適的，那么選擇會被記為0.
在前導(dǎo)研究的基礎(chǔ)上，我們假設(shè)我們可能會觀察到在切皮前重復(fù)給藥右氯胺酮對比切皮前給藥右氯胺酮時，需要額外的病人數(shù)量至少會減少20%。功率計算暗示，一個有15名病人的組應(yīng)該有95%的機(jī)會在0.05意義下發(fā)現(xiàn)這種不同。在以柯爾莫哥羅夫-斯米爾諾夫檢驗做正態(tài)分布驗證后，參數(shù)數(shù)據(jù)被表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差。以Tukey檢驗進(jìn)行的差異分析用以組間比較。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)被以中位數(shù)和范圍表示（第一和第三四分位數(shù)）。Friedman檢驗和Bonferroni補(bǔ)償?shù)?/span>Wilcoxon符號秩post hoc檢驗被用以分析。比例被用來做偶然性表分析的比較，該比較之后使用Yates校正的Fisher精確檢驗。
結(jié)果
52名病人參加了實驗。1名病人不得不被剔除因為硬膜外插管失敗，而另一名病人被剔除是因為在超過2小時后Bomage仍低于2。未完成的研究中止發(fā)生在兩名使用安慰劑的病人身上：一名病人術(shù)后發(fā)燒，插管被移除，而另一名病人發(fā)生術(shù)后早期插管錯位。3名接受單劑量右氯胺酮的病人被排除：一名得了，需要術(shù)后插管和治療，而另兩名病人沒有遵守止痛方案。
組間的病人、術(shù)前和術(shù)中數(shù)據(jù)相似。對8名安慰劑組，6名單右氯胺酮組和3名重復(fù)右氯胺酮組病人使用了額外的術(shù)中羅哌卡因。在使用安慰劑之后手術(shù)結(jié)束前35分鐘（25.8-44.2分鐘），使用單右氯胺酮后40分鐘（32.7-47.3分鐘）和重復(fù)右氯胺酮50分鐘（48-62分鐘）后給予最后一劑羅哌卡因。
蘇醒后，接受重復(fù)右氯胺酮的病人給他們的情緒打分比單右氯胺酮和安慰劑組要好。接受重復(fù)右氯胺酮的病人感到“快樂、平靜和愉悅”P≤0.05），使用安慰劑的病人表示他們“警覺”（P≤0.05）（表2）。在蘇醒時和3小時和6小時后，接受重復(fù)右氯胺酮的病人比接受安慰劑的病人報告了更低的疼痛分?jǐn)?shù)（P≤0.05）。相比接受安慰劑的病人，需要額外止痛藥的接受重復(fù)右氯胺酮的病人數(shù)量更少（P≤0.05）。接受重復(fù)右氯胺酮（P＜0.05）和單氯胺酮（P＜0.05）組的累積額外雙氯芬酸和右旋丙氧芬消耗更少。各組的術(shù)后感知阻滯感無差別（表2）。無與使用氯胺酮心理性改變或者副作用的記錄。
討論
我們的發(fā)現(xiàn)表明切皮前和術(shù)中重復(fù)右氯胺酮聯(lián)合麻醉方案提高了內(nèi)臟手術(shù)后的疼痛緩解。蘇醒之后，更多的接受重復(fù)右氯胺酮病人感到自己的心情更好。在術(shù)后研究階段，接受重復(fù)右氯胺酮的病人中需要額外止痛藥的比安慰劑組更少。接受重復(fù)右氯胺酮比接受安慰劑的病人的額外止痛藥的消耗量更小。
我們的數(shù)據(jù)確認(rèn)并擴(kuò)展了之前的對全身硬膜外麻醉下腹部手術(shù)后疼痛的研究（11-15）。記錄在我們的單右氯胺酮組合安慰劑組的疼痛得分可以與那些只接受硬膜外麻醉的報告相比較（11-15）。然而很少有試驗在這種設(shè)置下研究四外消旋氯胺酮，也沒有右氯胺酮，所以不能直接與我們的研究相比較。我們發(fā)現(xiàn)重復(fù)的右氯胺酮減輕了術(shù)后疼痛，然而考慮重復(fù)外消旋氯胺酮的效果的差異是存在的。因此，當(dāng)外消旋氯胺酮被增加作為10-mg切皮前大藥丸以聯(lián)合麻醉給腎臟手術(shù)，這之后10mg/h的術(shù)后灌注48小時，外消旋氯胺酮不能減輕術(shù)后疼痛（12）。作者總結(jié)了更大劑量的氯胺酮可能提高止痛效果。當(dāng)研究胃切除或身在手術(shù)后更大劑量時，在術(shù)中以0.5mg · kg -1 · h -1灌注外消旋氯胺酮并在之前以切皮前給以1 mg/kg(13)或0.5mg/kg（14）藥物靜推之后，確實發(fā)現(xiàn)了更好的減痛效果。在腺癌手術(shù)之后，外消旋氯胺酮被以0.5mg/kg靜推并隨之以0.25m g · kg -1 ·h -1灌注，這減少了嗎啡的需求并在術(shù)后6個月時減少了殘余疼痛（15）。這在使用半劑量氯胺酮未被觀察到。
我們所假設(shè)在多劑量右氯胺酮下的術(shù)后疼痛減輕是持續(xù)的，證據(jù)是氯胺酮抑制了內(nèi)臟疼痛的致敏性（16，17）。首先，右氯胺酮減輕了NMDA受體相關(guān)由傷口引入的直接和轉(zhuǎn)移肉體疼痛（7-10）。C纖維疼痛感受器的激活喚醒了一種在脊柱神經(jīng)元內(nèi)中央興奮過度的NMDA受體中介狀態(tài)，并引起了傷后疼痛和痛覺（17）。其次，右氯胺酮很可能減輕了外圍和中央內(nèi)臟NMDA和非NMDA受體相關(guān)痛覺感受（7,18）和提高了疼痛抑制系統(tǒng)，例如單胺能機(jī)制（18）。在持續(xù)的急性炎癥性內(nèi)臟疼痛感知中，外消旋氯胺酮被發(fā)現(xiàn)可以減輕疼痛致敏和痛覺現(xiàn)象（19,20）。第三，右氯胺酮在大腦疼痛感知、疼痛記憶或者疼痛抑制功能區(qū)域發(fā)揮了直接的作用（21-23）。對有放射性標(biāo)記的右氯胺酮在比用于我們實驗的更小劑量時進(jìn)行正電子放射斷層造影術(shù)顯示了在丘腦區(qū)、腦島、腦皮層和邊緣系統(tǒng)中更高的藥物結(jié)合（21）。此外，在志愿者身上使用右氯胺酮之后，在腹側(cè)組織層和尾狀核里提高的神經(jīng)遞質(zhì)水平，例如多巴胺，與積極的感受相關(guān)（23）。由于邊緣結(jié)構(gòu)和皮質(zhì) - 紋狀體 - 丘腦反饋循環(huán)與多巴胺能系統(tǒng)重疊，在重復(fù)右氯胺酮之后更好的心情可能對疼痛控制有貢獻(xiàn)。我們沒有發(fā)現(xiàn)其他心理效果或者可歸結(jié)于右氯胺酮的并發(fā)癥。
以下問題需要回答：術(shù)中使用氯胺酮有效止痛的方案應(yīng)該是什么樣？在前面提到的外消旋和R（-）氯胺酮（1-3）實驗中所示，以及我們的數(shù)據(jù)所支持的，切皮前注射0.5mg/kg的右氯胺酮 是不足以起到能持續(xù)至術(shù)后的顯著鎮(zhèn)痛效果。在多次使用之外，右氯胺酮必須給藥至合適大的劑量才能達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)痛效果。不出意外，0.5mg/kg右氯胺酮的切皮前靜推并隨之以2 μg · kg -1 · min -1灌注直至麻醉導(dǎo)入期后2小時沒有減輕以瑞芬太尼為基礎(chǔ)的全身麻醉后的劇烈軀體痛（24）。這種效果缺失也許不僅與十字韌帶修復(fù)之后藥物劑量太小有關(guān)，也和瑞芬太尼誘導(dǎo)的阿片類藥物抗性和痛覺效果相關(guān)。
本研究有局限性我們使用腰椎而不是胸部進(jìn)行硬膜外插管。疼痛可能因此與一種不合適的低插管位置相關(guān)。然而，這種混淆因素應(yīng)當(dāng)被均勻地分散，并且術(shù)后感覺阻斷在我們研究的組中是相似的。此外，之前使用胸部硬膜外麻醉的研究也報告了術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的不足（13,15）。我們很清楚直腸雙氯芬酸可能不被很好地吸收。然而，外科醫(yī)生考慮了一種非甾體類抗炎藥物，作為必要的搶救止痛用，并且其直腸給藥相比口服副作用更少。我們設(shè)計的另一項局限是病人數(shù)量的使用，這些病人要求額外的術(shù)后止痛藥作為主要的輸出測量，這被一項研究與疼痛致敏和痛覺一同被關(guān)注。盡管我們努力對所有病人通過連續(xù)硬膜外羅哌卡因灌注控制恒定的術(shù)后鎮(zhèn)痛以檢驗我們的假設(shè)，未觀察到單右氯胺酮和重復(fù)氯胺酮組間有明顯差異。因此，我們研究的力量尚不足以發(fā)現(xiàn)兩個右氯胺酮組的差異。
總之，術(shù)中右氯胺酮的重復(fù)使用作為一種全身和硬膜外麻醉的鎮(zhèn)痛補(bǔ)充提高了腹部手術(shù)后的疼痛緩解效果。聯(lián)合麻醉方案的發(fā)展，包括以合理的周期使用右氯胺酮，可能會培養(yǎng)出內(nèi)臟手術(shù)后止痛的策略
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