述評│加強(qiáng)對兒童食物過敏相關(guān)胃腸道疾病的認(rèn)識
江米足
中國實用兒科雜志 2021 Vol.36（4）：241-244
食物過敏是兒童常見疾病，可累及多個系統(tǒng)。如果引起消化道黏膜損傷，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)的一類疾病稱為食物過敏相關(guān)胃腸道疾病，以非IgE介導(dǎo)為主，也可經(jīng)IgE介導(dǎo)或IgE和非IgE混合介導(dǎo)。食物過敏相關(guān)胃腸道疾病的臨床表現(xiàn)大多非特異性，診斷有賴于食物回避 激發(fā)試驗。治療原則主要包括治療食物過敏引起的急性全身反應(yīng)、回避食物過敏原及營養(yǎng)治療、變應(yīng)原治療和長期管理。同時初步提出了該領(lǐng)域的主要研究方向。食物過敏；食物過敏相關(guān)胃腸道疾??；診斷；治療；兒童作者單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心， 浙江 杭州 310052
電子信箱：mizu@zju.edu.cn
食物過敏（food allergy，F(xiàn)A）是免疫機(jī)制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)，指某種食物抗原進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)，可累及皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，甚或全身癥狀。其免疫機(jī)制可分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)，或IgE和非IgE混合介導(dǎo)，IgE介導(dǎo)的常在攝入或接觸食物過敏原后2 h內(nèi)發(fā)病，而非IgE介導(dǎo)的常在2 h后發(fā)?。?-2］。FA有別于食物不耐受， 后者是非免疫機(jī)制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)， 可由代謝、毒素、藥物及其他一些不明因素誘發(fā)［1］。1 兒童FA流行病學(xué)
近20年來，F(xiàn)A發(fā)病率逐漸上升，成為重要的公共衛(wèi)生問題，尤其在發(fā)達(dá)國家。FA人口總體發(fā)病率為1%～10%，多見于兒童，特別是嬰兒和幼兒，歐洲和美國兒童發(fā)病率分別為6%和8%［3-5］。但FA的真實流行病學(xué)較難獲得，因為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)方法是雙盲食物激發(fā)試驗，但激發(fā)試驗并不是沒有風(fēng)險，且要在專業(yè)的機(jī)構(gòu)才能完成。不同國家和地區(qū)報道的不同種類FA的發(fā)生率是不同的，可能誘發(fā)過敏反應(yīng)的食物有100多種，其中最常見的食物過敏原有8種：牛奶、雞蛋、花生、堅果（腰果、杏仁、山核桃、核桃、榛子）、貝類、魚、大豆和小麥［6］。兒童期牛奶、雞蛋、大豆和小麥過敏可能是暫時性的，而花生、堅果、貝類、魚過敏可能是持續(xù)性的［2］。近年來，對芝麻和油的過敏發(fā)生也逐漸增多［7］。2 FA相關(guān)胃腸道疾病定義
FA相關(guān)胃腸道疾病是指FA引起消化道黏膜損傷，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)的一類疾病。臨床表現(xiàn)為嘔吐、反流、喂養(yǎng)困難、拒食、易激惹、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、消化道出血、生長發(fā)育障礙等。FA相關(guān)胃腸道疾病大多數(shù)是非IgE介導(dǎo)或混合介導(dǎo)，少數(shù)是IgE介導(dǎo)，如IgE介導(dǎo)的口腔過敏綜合征（oral allergy syndrome，OAS）和嚴(yán)重過敏反應(yīng)；非IgE介導(dǎo)的食物蛋白誘導(dǎo)的腸病（food protein-induced enteropathy，F(xiàn)PIE），食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征（food protein-induced enterocolitis syndrome，F(xiàn)PIES），食物蛋白誘導(dǎo)的直腸結(jié)腸炎（food protein-induced proctocolitis，F(xiàn)PIP）和乳糜瀉（celiac disease）；IgE和非IgE混合介導(dǎo)的嗜酸細(xì)胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）和嗜酸細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EG）［8-11］。3 FA發(fā)病機(jī)制
根據(jù)IgE抗體在疾病發(fā)生中的作用， FA分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)［2］。IgE介導(dǎo)的FA主要是由于免疫系統(tǒng)的激活， 誘發(fā)Th2反應(yīng)， 導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上Fcε受體與IgE結(jié)合， 引發(fā)組織胺和其他細(xì)胞因子釋放， 引起速發(fā)型過敏癥狀［1］。而非IgE介導(dǎo)的FA則是遲發(fā)型的， 常由細(xì)胞免疫介導(dǎo)［9］。非IgE介導(dǎo)的FA相關(guān)胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確， 不同于IgE介導(dǎo)的FA， 細(xì)胞免疫被認(rèn)為是主要的免疫炎性反應(yīng)， 因為血清特異性IgE抗體是缺乏的， 而腸道局部的IgE反應(yīng)可能也作為相關(guān)因素［12］。而食物免疫耐受是指食物抗原穿過黏膜屏障， 在非激活狀態(tài)下由樹突狀細(xì)胞處理， 并由抗原提呈細(xì)胞誘導(dǎo)抑制性細(xì)胞因子產(chǎn)生， 如白細(xì)胞介素10（IL-10）。IL-10可引起自然T細(xì)胞分化為T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞， 抑制食物抗原特異性T輔助細(xì)胞2（Th2）， 并進(jìn)而增加IgA和IgG4產(chǎn)生， 減少B細(xì)胞分泌IgE， 最后免疫抑制易引起癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞、 嗜堿性粒細(xì)胞、 肥大細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的功能， 避免了FA的發(fā)生［1］。4 FA臨床表現(xiàn)
FA的臨床癥狀較為復(fù)雜，大多為非特異性，可涉及全身各個系統(tǒng)，包括消化、呼吸、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等［1-2］。不同免疫機(jī)制引發(fā)FA的臨床表現(xiàn)不盡相同，輕者可僅表現(xiàn)皮膚、呼吸、消化系統(tǒng)癥狀；重者可出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)以及相關(guān)胃腸道疾病。根據(jù)食物暴露與出現(xiàn)癥狀時間，可分為速發(fā)型和遲發(fā)型。速發(fā)型多為攝食致敏食物后 1～2 h內(nèi)出現(xiàn)的皮膚（蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢等）、呼吸道（咳嗽、喘息、喉水腫等）、胃腸道（惡心、嘔吐、反流、腹痛、腹瀉、便血等）和（或）全身多系統(tǒng)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。遲發(fā)型多于攝食致敏食物后數(shù)小時至數(shù)天出現(xiàn)癥狀，常見癥狀有惡心、嘔吐、反流、腹瀉、便血、拒食和濕疹等。FA相關(guān)胃腸道疾病的臨床表現(xiàn)也缺乏特征性，不同種類的FA相關(guān)胃腸道疾病其發(fā)病年齡、起病緩急、臨床癥狀、病情輕重及持續(xù)時間也有差異。FPIP比較常見，主要累及結(jié)腸，病情相對較輕；FPIE次之，主要累及小腸，病情中等；而FPIES相對少見，可累及全胃腸道，病情相對較重［9］。臨床上同時要關(guān)注FA診斷不規(guī)范或管理不規(guī)范導(dǎo)致的嚴(yán)格飲食限制、能量攝入不足等引起的生長發(fā)育問題和對患兒健康的影響。5 FA診斷
FA的診斷主要依據(jù)臨床病史和過敏試驗的結(jié)果，口服食物激發(fā)試驗（OFC）是診斷金標(biāo)準(zhǔn)［2，13］。病史信息對于FA的診斷非常重要，包括食物誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)特征（癥狀、發(fā)病的時間、癥狀發(fā)生前的情況）、發(fā)病年齡、飲食的詳細(xì)信息，既往食物回避的情況、治療干預(yù)、過敏性疾病的家族史。但單憑病史并不足以確診FA，其陽性預(yù)測值為50%［14］。速發(fā)型FA的診斷要求有過敏源特異性IgE的證據(jù)，皮膚點刺試驗（SPT）或血清過敏原特異性IgE水平的檢測有助于判斷［15］。但SPT或血清特異性IgE主要是檢測IgE致敏具有較高的敏感性，但致敏并不等同于FA，因為大多數(shù)致敏的兒童并沒有發(fā)生FA癥狀［2］。因此，IgE介導(dǎo)的FA的診斷不僅要有對特定食物發(fā)生過敏癥狀的病史，還要具備IgE致敏狀態(tài)。食物激發(fā)試驗是在患兒回避可疑致敏食物，癥狀好轉(zhuǎn)后，再次攝入可疑致敏的食物，以誘導(dǎo)過敏癥狀發(fā)生，從而明確FA的特異性診斷方法。受試者從小劑量開始攝入可疑致敏食物，逐漸加大劑量，觀察有無過敏反應(yīng)。包括雙盲安慰劑對照OFC（DBPCFC）、單盲OFC（SBOFC）、開放性O(shè)FC等，DBPCFC是診斷IgE介導(dǎo)FA的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。近年來，單一過敏源成份的特異性IgE檢測、嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗（BAT）也逐漸應(yīng)用于臨床FA的診斷［2，15］。內(nèi)鏡檢查對于FPIP、FPIE、FPIES，以及嗜酸細(xì)胞性食管炎和嗜酸細(xì)胞性胃腸炎的診斷是有價值的［9，11］。Labrosse等［9］建立了非IgE介導(dǎo)的FA相關(guān)胃腸道疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于FA的臨床癥狀不具特異性，有時需要多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）會診進(jìn)行診斷。6 FA治療
主要原則是治療FA引起的急性全身反應(yīng)、回避食物過敏源及營養(yǎng)治療、變應(yīng)原治療和長期管理［16］。6.1 急性期管理
6.1.1 識別急性過敏反應(yīng) 急性過敏反應(yīng)的癥狀包括但并不限于皮疹、嘔吐、腹瀉、腹痛、喘息、胸痛、喉癢、舌腫、唇腫、低血壓等［1］。據(jù)報道，急性過敏反應(yīng)臨床上表現(xiàn)皮膚癥狀的占92%（血管性水腫53%、蕁麻疹62%、瘙癢37%、紅斑或紅疹29%），胃腸道癥狀占45%，呼吸道癥狀占80%，心血管癥狀占41%，神經(jīng)癥狀占26%［17］。
6.1.2 腎上腺素應(yīng)用 確診急性過敏反應(yīng)后，一線治療措施是肌注腎上腺素，劑量為每次0.01～0.3 mg/kg［1，18］。腎上腺素可收縮血管以維持血壓，擴(kuò)張氣管以改善呼吸，減輕氣道水腫以保持通氣。腎上腺素筆常規(guī)自動注射劑量為0.15 mg和0.3 mg，如體重＜25 kg，可選用0.15 mg；如果≥25 kg，可選用0.3 mg；青少年最大劑量與成人相同為0.5 mg［18-19］。接觸過敏源后反應(yīng)最初6 min內(nèi)使用腎上腺素的效果明顯好于20 min后使用腎上腺素，早期的及時處理是防止急性過敏反應(yīng)發(fā)生死亡的重要因素［20］。其他重要治療措施包括液體復(fù)蘇（補(bǔ)充生理鹽水）、給氧、生命體征監(jiān)測和心肺復(fù)蘇等［18，21］。
6.1.3 抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素 H1抗組胺藥常作為急性過敏反應(yīng)腎上腺素肌注治療后的用藥，但不作為急性過敏反應(yīng)的單獨用藥［1］。有時也會選用或加用H2抗組胺藥，以改善血管完整性，維持血壓和心率正常［22］。糖皮質(zhì)激素是急性過敏反應(yīng)發(fā)生時急診室常用的藥物，但也不能作為急性過敏反應(yīng)的一線用藥，不能代替腎上腺素［1］。
6.2 食物回避及營養(yǎng)管理 嚴(yán)格回避食物過敏原是FA最有效的管理方式。一旦明確誘發(fā)FA的過敏原，就要在食物中去除過敏原，但在有些情況下需要用代用品來代替回避的飲食，以滿足兒童的營養(yǎng)需求［1，8］。比如牛奶蛋白過敏患兒，如果是配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒，需要選用深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶粉作為替代；如果是母乳喂養(yǎng)嬰兒母親需要注意避免攝入牛奶及奶制品。尤其需要注意的是，其他動物的奶可能與牛奶存在交叉過敏反應(yīng)，所以不推薦以其他動物奶作為牛奶蛋白過敏患兒的代用品。
6.3 變應(yīng)原特異性免疫治療 主要原理是調(diào)節(jié)對致病抗原的過敏反應(yīng)， 而不對治療本身產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)［16］。通過改變Th2優(yōu)勢， 增加Treg細(xì)胞功能， 降低過敏性反應(yīng)對機(jī)體健康的影響。目前變應(yīng)原特異性治療主要包括免疫治療和疫苗接種。免疫治療方法有口服免疫治療（OIT）、 舌下脫敏治療（SLIT）、 經(jīng)皮免疫治療（EIT）、 皮下免疫治療（SCIT）， 通過免疫療法使致敏食物成為正常飲食的一部分［1，16］。疫苗是通過嬰兒期早期接種而達(dá)到較長期的免疫耐受， 目前研制的疫苗有3類：修飾重組蛋白疫苗、 肽類免疫療法、 質(zhì)粒DNA疫苗［16］。
6.4 非變應(yīng)原特異性治療 難治性哮喘、嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎或嗜酸細(xì)胞性食管炎等疾病是許多過敏原特異性治療的禁忌證，要防止納入和治療許多可能從通常治療中即可最大獲益的患者［16］。這就需要一種非變應(yīng)原特異性治療的方法作為替代單一療法或輔助療法，重要的是要確定這些療法是否只是改變過敏反應(yīng)的閾值或能誘導(dǎo)實際治愈。非變應(yīng)原特異性治療方法有使用生物制劑如常用的抗IgE抗體、抗IL-4受體抗體；細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β、IFN-γ；化學(xué)修飾的氫氧化鋁吸附過敏原；納米顆粒傳送系統(tǒng)；益生菌及中藥等［16，21］。
6.5 長期管理 一線長期管理策略是嚴(yán)格回避食物過敏原，需要對患兒及家長進(jìn)行飲食回避的教育，包括購買前仔細(xì)閱讀食品標(biāo)簽，識別隱藏在食物、藥物、洗護(hù)用品中的食物過敏原；注意外出就餐和學(xué)校食堂餐飲的安全、兒童青少年成長期的食物安全教育，要能早期識別過敏癥狀，及時急救處理，定期咨詢營養(yǎng)師，并進(jìn)行營養(yǎng)評估監(jiān)測［1］。
7 FA預(yù)防
對嬰兒來說，盡可能早期引入或推遲引入普通食物存在著爭論［1］。美國的一項研究表明，4～11月齡嚴(yán)重濕疹或雞蛋過敏嬰兒，一組回避花生至60個月，一組接受花生引入。結(jié)果表明，SPT陰性者，回避花生的發(fā)生花生過敏率為13.7%，未回避的則為1.9%；SPT輕微陽性者，回避花生的花生過敏發(fā)生率為35.3%，未回避的則為10.6%［23-24］。通常認(rèn)為，對于非IgE介導(dǎo)的FA相關(guān)胃腸道疾病患兒，不要嚴(yán)格限制其他種類食物的攝入［1］。8 未來的研究方向
8.1 基礎(chǔ)研究 FA發(fā)生是與免疫相關(guān)的，加強(qiáng)免疫機(jī)制、特別是腸道免疫方面的研究；開展腸道菌群與FA相關(guān)性胃腸道疾病的研究［9，25］；建立FA相關(guān)胃腸道疾病的動物模型［25］。
8.2 開展隊列研究和臨床流行病學(xué)調(diào)查 建立出生隊列，了解嬰兒期過敏性疾病、特別是FA相關(guān)胃腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，及其與年齡、輔食添加和對治療的反應(yīng)，為科學(xué)認(rèn)識FA相關(guān)胃腸道疾病奠定理論依據(jù)［16］。
8.3 早期診斷 如何通過非侵入性方法診斷FA相關(guān)的胃腸道疾病是今后努力的方向，特別是尋找血清特異性標(biāo)志物，包括單一食物過敏原成分的檢測和臨床判斷［2，9］。
8.4 治療 除了回避致敏食物外，同時要注意免疫耐受的誘導(dǎo)，以維持患兒正常的免疫功能和生長發(fā)育，并可進(jìn)一步開展靶向治療研究，包括肥大細(xì)胞的抑制策略等［2，9，26］。
8.5 生活質(zhì)量 要科學(xué)合理地回避飲食，母乳喂養(yǎng)者母親回避可能的致敏原，及時補(bǔ)充鈣劑等營養(yǎng)素，保證母親的營養(yǎng)需求。人工喂養(yǎng)者以氨基酸奶粉或深度水解蛋白奶粉替代，但要注意微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充，規(guī)范輔食添加，滿足嬰兒生長發(fā)育的營養(yǎng)需求，以保證生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn) (略)
（2021-03-01收稿）
