近年來對兒童腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)發(fā)病機制的探討和治療手段均有不同程度的進展，發(fā)現(xiàn)NS患兒50%～70%伴有外周血總IgE升高，并同時罹患?xì)獾栏叻磻?yīng)、皮膚瘙癢、反復(fù)濕疹、蚊蟲叮咬后過敏等臨床表現(xiàn)，與特應(yīng)性疾病有很多相似之處[]。但是，關(guān)于兒童NS和特應(yīng)性疾病的關(guān)系，沒有確切的研究。本文將從發(fā)病機制、細(xì)胞因子改變、治療三方面探討兒童NS和特應(yīng)性疾病的關(guān)系，以期發(fā)現(xiàn)兒童NS和特應(yīng)性疾病的相似之處，為兒童NS的治療提供新的線索和方法。
兒童NS最常見的病理類型是微小病變，多數(shù)患兒對激素治療敏感，但是部分患兒激素依賴。關(guān)于兒童NS微小病變的發(fā)病機制尚不完全清楚，迄今無單一理論可以完美解釋其整個病理生理過程。目前認(rèn)為主要與免疫功能紊亂有關(guān)，尤其是T細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞因子或特異性抗體等滲透因子異常分泌，攻擊足細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球濾過膜損傷[,]。
根據(jù)T細(xì)胞的免疫效應(yīng)，可分為輔助性T細(xì)胞(T helper，Th)、抑制性T細(xì)胞(Ts)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)等不同的功能亞群。根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，Th細(xì)胞可分為Th0、Th1、Th2等不同細(xì)胞，其中Th1、Th2均由Th0分化而來。既往研究認(rèn)為NS的發(fā)病可能與Th2激活有關(guān)，NS患者中普遍存在Th1細(xì)胞下調(diào)和Th2細(xì)胞上調(diào)，導(dǎo)致Th1/Th2失衡，這可能是NS發(fā)生發(fā)展的重要機制之一[,]。隨著研究深入，Dong[,]提出一種新型的T細(xì)胞亞群Th17，主要分泌白細(xì)胞介素－17(interleukin－17，IL－17)，其可能與腎小管上皮及腎間質(zhì)損傷、腎臟的慢性炎癥損傷及纖維化等有關(guān)。近年來調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell，Treg)作為重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在自身免疫性疾病、移植排斥、腫瘤等領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注，其主要在免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用[]。正常情況下，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞維持平衡關(guān)系，在NS中，Treg表達減少，Th17表達增加，Th17/Treg失衡也參與NS的發(fā)生發(fā)展[]。細(xì)胞免疫在NS的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用的同時，B細(xì)胞及其分泌的免疫球蛋白可能也參與了NS免疫調(diào)節(jié)過程。NS患兒，特別是頻復(fù)發(fā)病例中血IgE顯著升高[]，而活化的B細(xì)胞是產(chǎn)生抗體的主要細(xì)胞，由此可以推測B細(xì)胞參與NS的發(fā)病過程。
特應(yīng)性疾病是主要由IgE介導(dǎo)的慢性炎癥性免疫疾病，主要表現(xiàn)為皮膚過敏原試驗陽性和(或)血清特異性IgE陽性，特應(yīng)性疾病主要包括特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎以及哮喘等，與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)[,]。特應(yīng)性體質(zhì)對環(huán)境中常見抗原產(chǎn)生IgE類抗體應(yīng)答的傾向性是特應(yīng)性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。
在具有特應(yīng)性體質(zhì)的個體中，在變應(yīng)原(如塵螨、花粉、霉菌等)的刺激下，Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增強，從而使Thl/Th2功能失調(diào)，Th2分泌多種細(xì)胞因子(如IL－4、IL－5、IL－6、IL－13等)，促進B細(xì)胞合成和分泌IgE增加，導(dǎo)致特應(yīng)性疾病的發(fā)生[]。此外，Treg能夠通過抑制Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體亞型，使IgE產(chǎn)生減少[,]，而特應(yīng)性體質(zhì)患者體內(nèi)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能相對缺陷，因此，使B細(xì)胞過量釋放IgE。鼻腔、皮膚、氣道黏膜表面存在大量IgE受體與IgE結(jié)合，從而活化肥大細(xì)胞，釋放以白三烯和組胺為主的炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)作用于鼻腔、皮膚、氣道等黏膜進而引發(fā)相應(yīng)癥狀[,]。
早在1951年，F(xiàn)anconi等[]就提出NS的發(fā)生和特應(yīng)性體質(zhì)有關(guān)。隨后陸續(xù)有接觸花粉[]、霉菌[]、蚊蟲叮咬[]和接種疫苗[]后導(dǎo)致NS發(fā)生和復(fù)發(fā)的報道。因此，接觸過敏原可能導(dǎo)致NS的發(fā)生和復(fù)發(fā)。IgE由B細(xì)胞合成，自1967年被發(fā)現(xiàn)以來，在特應(yīng)性疾病中的作用越來越明確，是特應(yīng)性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，在特應(yīng)性疾病中均明顯升高[,]。但NS患兒血清IgE水平也顯著高于健康同齡兒[]。特別是頻復(fù)發(fā)病例中，IgE水平明顯升高，且在復(fù)發(fā)時高于緩解期[,]。也有報道患者IgE水平隨著NS持續(xù)時間的延長而升高[]。這表明特應(yīng)性過程也參與NS的發(fā)生發(fā)展。此外，NS和特應(yīng)性疾病在T細(xì)胞的變化上也有一定的相似性，均存在Thl/Th2功能失調(diào)，即Th2介導(dǎo)免疫增強，Th1介導(dǎo)免疫減弱，同時伴有Treg細(xì)胞功能下調(diào)。因此，無論從NS和特應(yīng)性疾病的發(fā)病誘因、IgE水平變化還是T細(xì)胞免疫都具有相似性，因此我們推測，NS和特應(yīng)性疾病可能具有相同或極其相似的免疫學(xué)機制。
細(xì)胞因子作為具有重要生理病理功能的小分子分泌蛋白，可介導(dǎo)許多生物學(xué)過程，近年來被廣泛關(guān)注。既往研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子在蛋白尿的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。Th1細(xì)胞主要分泌干擾素－γ(interferon－γ，IFN－γ)、腫瘤壞死因子－α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)、IL－2、IL－12、IL－23等，其作用主要是通過激活吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等發(fā)揮炎癥反應(yīng)；Th2細(xì)胞主要分泌IL－4、IL－5、IL－6、IL－10、IL－13等，其作用主要是通過誘導(dǎo)嗜酸細(xì)胞及B細(xì)胞活化合成分泌IgE及抗體發(fā)揮抗炎作用[,,]。正常人體內(nèi)炎癥反應(yīng)和抗炎作用維持平衡狀態(tài)，上文提及NS患兒體內(nèi)存在Th2過度活化、Thl/Th2功能失調(diào)，同時也存在細(xì)胞因子水平的變化。NS時Th2細(xì)胞上調(diào)，其分泌的細(xì)胞因子IL－4[]、IL－5[]、IL－6[]、IL－13[,]等水平均升高；IL－2、IFN－γ等Th1型細(xì)胞因子無明顯升高[]。
Treg細(xì)胞也有分泌細(xì)胞因子作用，轉(zhuǎn)化生長因子－β(transforming growth factor－β，TGF－β)是一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，它與Treg細(xì)胞的相互作用是復(fù)雜的。Treg可分泌TGF－β因子，同時在機體穩(wěn)定狀態(tài)下，TGF－β又可促使Treg的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，但當(dāng)感染存在時，TGF－β反而抑制CD4＋T細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化而誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，腎小球濾過膜通透性增加而導(dǎo)致NS的發(fā)生。其機制可能是感染存在情況下，產(chǎn)生高水平的IL－6與TGF－β具有協(xié)同作用[,]。Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞均可分泌IL－10，IL－10具有負(fù)性調(diào)節(jié)免疫作用，是NS的保護因子，NS患者體內(nèi)IL－10水平低于正常[]。除了Th細(xì)胞和Treg細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子外，單核－巨噬細(xì)胞及腎臟內(nèi)的上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等也可分泌TNF－α，它既可誘導(dǎo)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜上皮細(xì)胞損傷又可破壞腎小球基底膜電荷屏障導(dǎo)致蛋白丟失[]。NS患兒TNF－α水平升高[,]。
特應(yīng)性疾病都存在IgE依賴的速發(fā)型超敏反應(yīng)，兒童哮喘和變應(yīng)性鼻炎都是Th2型細(xì)胞因子優(yōu)勢表達，Th2型細(xì)胞因子IL－4、IL－5、IL－6、IL－13水平升高[,,,]。研究表明，哮喘氣道中TGF－β1水平高于正常[]，是哮喘氣道重塑的主要調(diào)控因子[]。同樣動物實驗也證明過敏性鼻炎鼠TGF－β1水平高于正常組，其既可以抑制炎癥反應(yīng)，又可以對鼻黏膜氣道組織起重塑作用[]。IL－10可以抑制炎癥細(xì)胞及IgE的產(chǎn)生，對氣道起保護作用，哮喘和變應(yīng)性鼻炎患者外周血IL－10水平均較低[]。同時，TNF－α可導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞聚集黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)導(dǎo)致血管通透性增加，導(dǎo)致局部黏膜水腫、損傷，在特應(yīng)性疾病患者體內(nèi)TNF－α水平明顯高于正常[]。
而特應(yīng)性皮炎發(fā)病機制較為復(fù)雜，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為其細(xì)胞因子表達模式具有雙向性：急性發(fā)作期以Th2反應(yīng)為主，IL－4、IL－5、IL－6、IL－13等細(xì)胞因子水平升高，而在慢性期，Th1和Th2型細(xì)胞因子同時表達，以IFN－γ、TGF －β、IL－2、IL－12等Th1細(xì)胞因子優(yōu)勢表達[]。
IL－13是Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，大量研究表明NS患兒特別是復(fù)發(fā)病例IL－13水平明顯升高，動物實驗也證明IL－13高表達的大鼠可出現(xiàn)NS表現(xiàn)。其機制可能是足細(xì)胞表面存在IL－13受體，IL－13可直接作用于足細(xì)胞，導(dǎo)致足細(xì)胞肌動蛋白細(xì)胞骨架重排，足突消失，蛋白尿發(fā)生[]。同時IL－13也已被證明可調(diào)節(jié)人類鼻上皮細(xì)胞中肌動蛋白細(xì)胞骨架的重排[]，具有鼻黏膜氣道重塑作用。同樣在哮喘的發(fā)生發(fā)展中，IL－13可調(diào)節(jié)支氣管成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致氣道重塑[]。因此，我們發(fā)現(xiàn)IL－13在NS和哮喘、變應(yīng)性鼻炎等特應(yīng)性疾病中，對靶器官均有直接作用，通過靶器官結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致功能失調(diào)，疾病發(fā)生。同樣IL－4也具有靶器官結(jié)構(gòu)重塑作用[,]。除了直接作用外，IL－4、IL－13是B細(xì)胞合成IgE的重要傳遞因子，NS和特應(yīng)性疾病中血清IL－4、IL－13、IgE水平均明顯升高，因此，IL－4和IL－13可能還同時參與了NS和特應(yīng)性疾病IgE產(chǎn)生的過程。綜上，兒童NS和特應(yīng)性疾病(兒童哮喘、變應(yīng)性鼻炎及特應(yīng)性皮炎急性期)細(xì)胞因子表達具有相似性，均表現(xiàn)為Th2型細(xì)胞因子、TNF－α、TGF－β1水平升高，IL－10水平降低。因此我們推測二者在疾病的本質(zhì)上有一定的相似性。
糖皮質(zhì)激素自20世紀(jì)50年代應(yīng)用以來始終作為NS一線用藥，得到世界廣泛公認(rèn)[,]。對于難治性NS，臨床需加用免疫抑制劑。環(huán)磷酰胺是使用歷史最長的細(xì)胞毒性藥物，它通過抑制DNA的合成，抑制細(xì)胞分裂和增殖，對B細(xì)胞和T細(xì)胞均有作用，對B細(xì)胞尤為明顯。環(huán)孢素A可通過抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin)的活性抑制IL－2的產(chǎn)生，干擾T細(xì)胞活化。他克莫司是從土壤真菌里提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其分子結(jié)構(gòu)、免疫機制與環(huán)孢素相同，但作用明顯優(yōu)于環(huán)孢素A。嗎替麥考酚酯通過抑制次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶活性抑制淋巴細(xì)胞增殖，因此對T、B細(xì)胞均有作用[,]。近年來陸續(xù)有利用特異性針對B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體即利妥昔單抗治療難治性NS激素依賴的報道，其機制可能是通過清除B細(xì)胞，減少B細(xì)胞激活某些致病細(xì)胞因子的產(chǎn)生[,,]，達到維持濾過屏障正常功能的作用。
目前針對特應(yīng)性皮炎，除光療、保濕、清潔等基礎(chǔ)治療，外用糖皮質(zhì)激素仍是治療的一線用藥，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司軟膏等是糖皮質(zhì)激素治療效果不佳時的選擇。目前特應(yīng)性皮炎的全身用藥主要是抗組胺藥[]。但對于重癥病例可全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑如環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等[,,]。2018年歐洲指南認(rèn)為環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等全身免疫抑制劑是治療難治性特應(yīng)性皮炎的首選方法[]。此外，近年來隨著生物制劑的應(yīng)用，單克隆抗IgE抗體奧馬珠單抗[]、抗CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗及抗IL－4/IL－13抗體dupilumab[]也取得良好的治療效果。
兒童哮喘的治療主要分為急性期治療和維持治療。糖皮質(zhì)激素也是兒童哮喘治療的最重要藥物之一，對于<6歲兒童，哮喘的長期治療最有效的藥物是吸入糖皮質(zhì)激素，低劑量吸入糖皮質(zhì)激素推薦作為初始控制治療[]。而全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素更是治療兒童哮喘重度發(fā)作的一線藥物，早期應(yīng)用可有效緩解病情、降低病死率[]。白三烯調(diào)節(jié)劑是一類新的非激素類抗炎藥，可以抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，降低血管通透性及支氣管痙攣[,]，可單獨用于輕型哮喘，特別是有吸入糖皮質(zhì)激素使用禁忌的患者。近年來，單克隆抗IgE抗體奧馬珠單抗可作為哮喘維持期用藥，有效減少哮喘發(fā)作[]。同時抗IL－4單抗、抗IL－13單抗也將陸續(xù)問世[]。
我們發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑等均為NS和特應(yīng)性疾病的共同用藥，此為'異病同治'，異病之所以可同治，不取決于癥狀，而取決于發(fā)病機制，機制相同才可同治。因此，我們推測NS和特應(yīng)性疾病為同一類疾病，具有相似的發(fā)病機制，因發(fā)病部位不同臨床表現(xiàn)出不同的癥狀。臨床上部分患兒同時患NS和特應(yīng)性疾病，或者在發(fā)病后的一段時間內(nèi)患另一種疾病。因此我們提出，兒童NS與其他特應(yīng)性疾病可能是同一個過程在不同器官的反應(yīng)，NS患兒也可能存在特應(yīng)性皮炎或過敏性鼻炎等共病。有必要進一步探討二者之間的關(guān)系，可能為NS的研究提供新的出發(fā)點。
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