隨著醫(yī)療水平的提高，手術(shù)及放、化療等治療方案可適當(dāng)延長癌癥患者的生命周期，但癌痛的管理卻是一大難題。大部分的抗癌患者和晚期癌癥患者都會(huì)遭受慢性疼痛的折磨。目前，盡管優(yōu)化了阿片類藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥的使用，仍有相當(dāng)數(shù)量的癌痛患者未能從一線的藥物鎮(zhèn)痛治療中獲得滿意的疼痛緩解。當(dāng)通過藥物治療不能達(dá)到有效的疼痛緩解時(shí)，“介入性”疼痛處理策略便成為了重要的替代方案。本文主要介紹癌痛治療現(xiàn)狀、癌痛產(chǎn)生的主要原因及相關(guān)機(jī)制，以及介入治療技術(shù)控制癌痛的應(yīng)用進(jìn)展。

1 癌痛治療現(xiàn)狀

癌癥是世界性的公共健康問題。據(jù)2018年最新的全球腫瘤統(tǒng)計(jì)顯示，全球每年估計(jì)有1 819萬癌癥新增病例及960萬癌癥死亡病例[1]。而就中國而言，每年新發(fā)癌癥病例約380萬，死亡人數(shù)約229萬，總體癌癥發(fā)病率平均每年上升3.9%左右，發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。與此同時(shí)，人口老齡化問題也嚴(yán)重影響了癌癥的發(fā)病規(guī)模[2-3]。

然而，在接受癌癥治療的人群中，出現(xiàn)慢性疼痛的患者占33%～59%，并且該比率在晚期癌癥患者中更高(64%～74%)?！叭A梯止痛療法”一直被認(rèn)為是癌痛治療的基石，但仍有許多癌癥患者得不到有效的疼痛控制。一項(xiàng)基于2005—2018年的薈萃分析表明[4]，超過50%接受抗癌治療的癌癥患者及2/3的晚期和轉(zhuǎn)移性癌癥患者存在中重度疼痛。這些數(shù)據(jù)表明，目前尚無有效控制癌痛的方法。如何能夠有效地控制癌痛，改善癌痛患者的生活質(zhì)量，這是臨床醫(yī)生所面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

2 癌痛產(chǎn)生的主要原因及相關(guān)機(jī)制

癌痛屬于持續(xù)加重、疼痛性質(zhì)多元、多部位的疼痛。盡管癌痛的原因十分復(fù)雜，但可針對(duì)癌痛的不同類型入手，較早地識(shí)別出可能的病因，以此提出具有針對(duì)性的治療方案。

2.1 腫瘤相關(guān)軀體性疼痛 腫瘤相關(guān)的軀體性疼痛是由于腫瘤侵及骨、關(guān)節(jié)、肌肉或結(jié)締組織，而導(dǎo)致的持續(xù)性軀體疼痛，多表現(xiàn)為短痛、銳痛或跳痛。其中最為常見的是轉(zhuǎn)移性骨痛，即腫瘤組織的浸潤一方面造成了局部微骨折，激活炎性因子，直接刺激了傷害感受器；另一方面則是通過細(xì)胞間信號(hào)通路的信息傳遞，從而活化相關(guān)配體及受體，刺激破骨細(xì)胞的增殖和活化，進(jìn)而改變骨組織的微環(huán)境，產(chǎn)生局部酸中毒。這一改變會(huì)刺激骨骼中對(duì)離子通較為敏感的感覺神經(jīng)元，從而使疼痛信號(hào)向中樞進(jìn)行傳導(dǎo)。

2.2 腫瘤相關(guān)內(nèi)臟性疼痛 腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟性疼痛是由于腫瘤侵及臟器或是損傷了疼痛敏感性的內(nèi)臟結(jié)構(gòu)所致，多表現(xiàn)為持續(xù)性的鈍痛、脹痛或牽涉痛。在腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟性疼痛中，結(jié)直腸癌是一個(gè)典型的代表。腫瘤組織一方面破壞腸壁，激活相關(guān)的免疫細(xì)胞，釋放炎性因子，形成傷害感受性刺激；另一方面，彌漫性腹痛可能與腹部腫瘤引起的慢性腸梗阻有關(guān)，梗阻會(huì)使腸壁擴(kuò)張，從而使腸系膜緊張。這種系膜的牽拉同樣會(huì)產(chǎn)生傷害感受性刺激。這些刺激會(huì)由腹腔神經(jīng)叢中相伴行的交感神經(jīng)傳入纖維傳遞，通過交感鏈、交通支上傳至脊髓，最終向中樞進(jìn)行傳導(dǎo)。

2.3 腫瘤相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛 腫瘤相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛是由腫瘤浸潤直接引起的神經(jīng)病理性疼痛，也可是由針對(duì)腫瘤的放、化療引起的神經(jīng)病理性病變，多累及脊髓、神經(jīng)根或神經(jīng)叢，表現(xiàn)為持續(xù)性或間斷性的刺痛、燒灼痛或電擊痛。除疼痛性質(zhì)的不同外，多數(shù)腫瘤相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛還會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)的體征，如腫瘤組織侵襲、壓迫神經(jīng)根及長期放化療所造成的多發(fā)性神經(jīng)根炎或是神經(jīng)叢的損傷，往往會(huì)引起神經(jīng)支配區(qū)域的感覺異常、感覺倒錯(cuò)等。

在識(shí)別癌痛可能出現(xiàn)的病因之后，往往可以采取針對(duì)性的措施。比如針對(duì)轉(zhuǎn)移性骨痛的患者，在應(yīng)用阿片類藥物的同時(shí)可以選擇性加入破骨細(xì)胞抑制劑，如雙膦酸鹽和地諾單抗，這2種藥物的使用可以明顯改善癌癥患者的骨痛及延長疼痛進(jìn)一步加重的時(shí)間[5-7]。

針對(duì)腫瘤相關(guān)內(nèi)臟性疼痛治療，應(yīng)用輔助性鎮(zhèn)痛藥如糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能類藥物，可以減輕瘤周水腫、腸道分泌物，減緩腸道蠕動(dòng)作用，從而緩解疼痛[8]。

而針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的癌癥患者，輔助用藥中可加用加巴噴丁或普瑞巴林。兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入接受阿片類藥物治療的癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛患者，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁和普瑞巴林在緩解神經(jīng)病理性疼痛及改善感覺倒錯(cuò)方面均顯著優(yōu)于安慰劑。

3 應(yīng)用介入治療技術(shù)控制癌痛

介入治療技術(shù)是一組包含多種侵入性技術(shù)的療法，在控制癌痛領(lǐng)域的應(yīng)用主要包括神經(jīng)阻滯術(shù)、植入式神經(jīng)刺激術(shù)及椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù)等。癌性疼痛治療的共識(shí)正朝著多模式治療的方向發(fā)展。在多模式的治療方法中，目前認(rèn)為應(yīng)及早進(jìn)行介入治療，而不是把這一療法作為癌痛患者的“最后選擇”[9]。

3.1 神經(jīng)阻滯術(shù) 神經(jīng)阻滯術(shù)是利用穿刺針輸注藥物或植入裝置以達(dá)到鎮(zhèn)痛目的的一項(xiàng)操作。它包括非毀損性治療和毀損性治療。其適應(yīng)證為腫瘤累及肝臟、胃、胰腺及部分結(jié)腸的頑固性上腹部疼痛的患者。并發(fā)癥主要包括穿刺部位的感染及藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)[10-11]。

3.1.1 非毀損性神經(jīng)阻滯術(shù)：暫時(shí)阻斷來自疼痛區(qū)域的傳入神經(jīng)，此效果的持久性可能要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過藥物作用的藥理學(xué)持續(xù)時(shí)間。

非毀損性神經(jīng)阻滯是通過輸注局部麻醉藥來實(shí)現(xiàn)的。局部麻醉藥可通過硬膜外導(dǎo)管輸注，也可通過外周神經(jīng)或神經(jīng)叢周圍的導(dǎo)管輸注。局部麻醉藥的輸注時(shí)間最好為數(shù)小時(shí)或數(shù)日，不宜較長。對(duì)于疼痛區(qū)域較小，疼痛持續(xù)時(shí)間較短，并且已證實(shí)局麻藥的輸注可緩解疼痛的患者，可以考慮神經(jīng)叢周圍置管行局麻藥輸注。對(duì)于疼痛區(qū)域較大的患者，或當(dāng)局部麻醉藥的輸注持續(xù)時(shí)間較長時(shí)，可放置經(jīng)皮下隧道的硬膜外導(dǎo)管，并與鎮(zhèn)痛泵相連。藥物的選擇方面可以將局麻藥聯(lián)合阿片類藥物及其他輔助性鎮(zhèn)痛藥。

雖然并無使用這些技術(shù)治療癌癥疼痛的對(duì)照研究，但其療效得到了許多病例報(bào)道和臨床經(jīng)驗(yàn)的支持[12]。尤其是對(duì)于處于生命末期的難治性疼痛綜合征患者，采用末端開放式的神經(jīng)周圍或椎管內(nèi)阻滯技術(shù)是有一定幫助的。在這種情況下，與疼痛緩解有關(guān)的益處遠(yuǎn)大于感染和藥物毒性反應(yīng)等。

3.1.2 毀損性神經(jīng)阻滯術(shù)：毀損性神經(jīng)阻滯是通過破壞傳入神經(jīng)通路或交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)來產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。這些交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)可能是參與疼痛信號(hào)傳遞的通路。毀損的方式包括手術(shù)、射頻熱凝或化學(xué)毀損(如注射甘油、苯酚或酒精)[13-15]。然而神經(jīng)是有損傷修復(fù)功能的，因此毀損并不能確定提供長期有效的疼痛緩解，實(shí)施神經(jīng)毀損操作時(shí)也可能導(dǎo)致不必要的組織損傷，甚至有些患者會(huì)出現(xiàn)“去傳入性疼痛”的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于這些問題，毀損性神經(jīng)阻滯往往不作為癌痛患者的首選治療方案。但在內(nèi)臟性盆腔痛的癌癥患者中，有數(shù)項(xiàng)前瞻性的病例系列研究表明：上腹下叢神經(jīng)毀損使70%以上患者的疼痛得到緩解，并減少了阿片類藥物的使用，極少有不良事件發(fā)生[16]。

3.2 植入式神經(jīng)刺激術(shù) 植入式神經(jīng)刺激術(shù)屬于神經(jīng)調(diào)控治療的范疇，是指在神經(jīng)科學(xué)層面利用植入性或依靠電或化學(xué)手段使得疼痛信號(hào)上傳受阻，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用的一種技術(shù)，其形式的主要代表是脊髓電刺激術(shù)(SCS)。脊髓電刺激術(shù)的原理是在硬膜外腔放置電極并連接脈沖發(fā)生器，通過施加電流來抑制外周神經(jīng)傷害性刺激的信號(hào)傳遞過程，以達(dá)到控制疼痛的作用[17]。

在臨床應(yīng)用脊髓電刺激術(shù)的成功案例有很多。如IL-2誘導(dǎo)的黑色素瘤引起的神經(jīng)病變，放療誘發(fā)的橫貫性脊髓炎，腦膜瘤切除術(shù)后的神經(jīng)性疼痛，順鉑或吉西他濱針對(duì)胰腺癌的化療后疼痛，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌引起的雙下肢疼痛，肛門轉(zhuǎn)移性癌手術(shù)或放療引起的腹股溝區(qū)疼痛，以及手術(shù)或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌放療后的腰部及下肢痛等。

雖然脊髓電刺激術(shù)在多項(xiàng)病例對(duì)照研究中都療效顯著，但所有研究都存在基線特征、電極和刺激參數(shù)、植入水平和途徑的異質(zhì)性，并且所有研究都存在偏倚的高風(fēng)險(xiǎn)(歸因于它們的非隨機(jī)性)；因此，Cochrane評(píng)價(jià)得出的結(jié)論是，目前現(xiàn)有的證據(jù)不足以確定脊髓電刺激在治療難治性癌癥相關(guān)疼痛中的作用[18]。但它可作為一個(gè)選擇，尤其是對(duì)于具有難治性、局灶性、孤立性神經(jīng)病理性疼痛的癌癥患者，脊髓電刺激術(shù)有不錯(cuò)的療效。但這仍需要大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來支持這一論點(diǎn)。其并發(fā)癥主要包括包括腦脊液漏、感染、身體活動(dòng)時(shí)的疼痛和導(dǎo)線斷裂。

3.3 椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù) 椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù)是指將一種或多種藥物注入硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔的介入治療方法。對(duì)于藥物難治性癌痛或藥物不耐受的患者，椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù)是一種非常有效的選擇。由于通過硬膜外腔輸注的藥物通常會(huì)更為局限，因此想要達(dá)到充分的鎮(zhèn)痛作用通常需要更大的劑量，同時(shí)更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。一般來說，通過鞘內(nèi)輸注，合理的起始劑量約為每日嗎啡總劑量或每日嗎啡口服等效總劑量的1%，而通過硬膜外腔輸注，其初始劑量約為每日嗎啡等效劑量的10%。關(guān)于療效方面，尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較硬膜外與鞘內(nèi)輸注藥物治療癌癥疼痛患者的臨床效果[19]。但在不良反應(yīng)方面，硬膜外腔技術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和導(dǎo)管纖維化的情況較鞘內(nèi)技術(shù)更多。因此，臨床多選擇鞘內(nèi)輸注技術(shù)。

鞘內(nèi)藥物輸注技術(shù)最早于1978年首次應(yīng)用于癌癥相關(guān)性疼痛的治療。1980年鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)(IDDS)問世，即通過放置蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)管，將阿片類藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥物直接輸注入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一項(xiàng)技術(shù)。與全身給藥相比，鞘內(nèi)給藥具有良好的療效[20]，較低的不良反應(yīng)發(fā)生率以及較少的費(fèi)用支出等多項(xiàng)優(yōu)勢(shì);另外，IDDS并不會(huì)影響如放療、化療及放射成像技術(shù)相關(guān)的抗癌治療措施[21]。

3.3.1 臨床證據(jù)：對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，有多項(xiàng)研究支持IDDS用于治療難治性癌痛。其治療的安全性，醫(yī)療支出的減少及阿片類藥物不良反應(yīng)的下降，這三方面的優(yōu)勢(shì)得到認(rèn)可[21]。但是，由于方法學(xué)的缺陷和樣本量不夠充足的原因，總體的證據(jù)質(zhì)量較低，目前仍需要進(jìn)行大型的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究[22]?？紤]到與疾病的終末期和癌癥患者的痛苦有關(guān)，文獻(xiàn)中很少進(jìn)行安慰劑對(duì)照研究，而是著重與以阿片類藥物治療為主的綜合醫(yī)學(xué)治療進(jìn)行對(duì)比。但對(duì)于癌性疼痛，鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡聯(lián)合布比卡因、可樂定等輔助藥物已被專家一致接受[23]。

3.3.2 適用人群：植入IDDS的適用人群是應(yīng)用藥物治療、生物心理治療和物理治療后仍然出現(xiàn)無法控制的癌痛或無法忍受不良反應(yīng)的癌痛患者。此外，心理評(píng)估也是很重要的一項(xiàng)因素，患者心理層面的問題，如適應(yīng)行為不良等，將會(huì)影響IDDS的預(yù)后。

IDDS植入方法也會(huì)因患者的預(yù)期壽命而有所改變。例如預(yù)期壽命只有數(shù)日到數(shù)周的患者，可選擇的經(jīng)皮置入的蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)管直接連接外用鎮(zhèn)痛泵；而對(duì)于生存數(shù)月的患者，在此基礎(chǔ)上將導(dǎo)管經(jīng)皮下隧道放置，以減少移位和嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3 藥物選擇：目前美國FDA批準(zhǔn)的鞘內(nèi)用藥是嗎啡和齊可諾肽，并推薦將其作為鞘內(nèi)治療的一線用藥[23]。其中嗎啡的作用位點(diǎn)在脊髓后角的受體，齊可諾肽是一種高選擇性神經(jīng)N型鈣通道阻滯劑。這2種藥物通常聯(lián)用局部麻醉藥，這種聯(lián)用具有協(xié)同作用，會(huì)產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果和較少的不良反應(yīng)，尤其適用于神經(jīng)病理性疼痛的患者。

3.3.3.1 嗎啡 嗎啡長期以來一直是鞘內(nèi)注射治療的一線藥物。相較于傳統(tǒng)的內(nèi)科治療，嗎啡的鞘內(nèi)應(yīng)用有著較高的疼痛緩解率和生存率。這一現(xiàn)象可被解釋為不受疼痛困擾的癌癥患者有較高的生活質(zhì)量，能夠保持足夠的營養(yǎng)攝入，并更好地耐受癌癥的相關(guān)治療。但最近的文獻(xiàn)綜述表明[24]，嗎啡的長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率增高，包括呼吸抑制和形成肉芽腫的風(fēng)險(xiǎn)，因此為避免炎性肉芽腫的發(fā)展，嗎啡的鞘內(nèi)推薦劑量不超過15 mg/d。

3.3.3.2 齊可諾肽 齊考諾肽具有狹窄的治療窗，但不存在呼吸抑制、成癮及肉芽腫形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此鞘內(nèi)應(yīng)用時(shí)應(yīng)緩慢滴注(0.5 μg/d)，每周增加量不超過0.5 mg，并定期監(jiān)測(cè)藥物濃度[24]。常見的不良事件包括頭暈、惡心、眼球震顫、嗜睡、尿潴留、低血壓、意識(shí)模糊、乏力和步態(tài)異常。

目前還有一些前瞻性的研究表明，齊可諾肽聯(lián)合嗎啡，或齊可諾肽、嗎啡聯(lián)合布比卡因的組合針對(duì)癌性疼痛很有療效[25]。尤其是針對(duì)腫瘤相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛，鞘內(nèi)輸注嗎啡往往不能提供足夠的鎮(zhèn)痛作用，而齊可諾肽便可以發(fā)揮出其優(yōu)勢(shì)。

3.3.4 并發(fā)癥：最常見的并發(fā)癥是阿片類藥物引起的呼吸抑制及局麻藥引起的脊髓麻醉。因此在最初的24 h，患者必須接受密切監(jiān)測(cè)，以觀察是否有潛在危及生命的呼吸抑制、四肢無力及嚴(yán)重低血壓。一般在初始給藥量較低且仔細(xì)緩慢的調(diào)整劑量時(shí)，上述并發(fā)癥并不常見。并且在適當(dāng)?shù)淖o(hù)理情況下椎管內(nèi)感染也很少發(fā)生。為了避免并發(fā)癥的發(fā)生，全身感染、血小板減少和凝血功能異常在IDDS植入前必須得到有效治療。目前，多種鎮(zhèn)痛共識(shí)會(huì)議已給出了關(guān)于鞘內(nèi)藥物輸注技術(shù)治療癌痛時(shí)減少并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的具體意見。

3.3.5 成本分析：初期IDDS的費(fèi)用較高，隨著時(shí)間的推移，患者適應(yīng)證的嚴(yán)格把控，其整體的醫(yī)療費(fèi)用可逐漸降低。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)科治療組相比，IDDS組在實(shí)驗(yàn)室檢查、阿片類藥物、抗焦慮藥、激素類固醇藥物和胃黏膜保護(hù)劑等費(fèi)用明顯減少[26]；另外，在門急診醫(yī)療服務(wù)、住院時(shí)長等方面也較內(nèi)科治療組減少。

4 小 結(jié)

介入治療技術(shù)在緩解癌痛方面具有臨床意義，有多項(xiàng)研究表明其在療效、安全性和成本效益等多方面的優(yōu)勢(shì)。多樣性介入治療技術(shù)已成為多模式鎮(zhèn)痛中必不可少的一環(huán)，根據(jù)患者疼痛狀態(tài)而選擇合適的介入治療技術(shù)已成為臨床醫(yī)生的必修課，同時(shí)介入治療已不再是終末期癌痛患者或保守治療失敗患者的治療方式，而是更多的延伸至癌痛治療的全過程中，盡早對(duì)癌痛患者進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，有利于患者終末期的生存體驗(yàn)，體現(xiàn)了安寧治療的理念，良好的鎮(zhèn)痛也有利于惡性腫瘤的治療，延長生存期。盡管該技術(shù)有廣闊的治療前景，但在實(shí)施過程中缺乏參考，整體的臨床研究證據(jù)質(zhì)量仍然相對(duì)較低。因此，治療的選擇必須因人而異，謹(jǐn)慎權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益，并與患者共同決策，仍需要大型的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來支持其治療作用及合理性。

參考文獻(xiàn)：介入治療技術(shù)控制癌痛應(yīng)用進(jìn)展.《疑難病雜志》2020,第十期.p1068-107160(7)。