PD-1/PD-L1抑制劑對于治療多種晚期癌癥具有顯著的臨床益處，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌以及霍奇金淋巴瘤。基于突出的臨床試驗數(shù)據(jù)，抗PD-1藥物已被批準(zhǔn)用于不同的轉(zhuǎn)移性癌癥患者。
然而，與許多其他抗癌療法一樣，PD-1/PD-L1抑制劑也面臨著很大挑戰(zhàn)。
免疫治療面臨難題
除了報告的免疫相關(guān)不良事件外，大多數(shù)患者使用PD-1抑制劑都會出現(xiàn)耐藥跡象，沒有表現(xiàn)出持久的病情緩解。并且在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中，PD-1抑制劑的有效率也只有10%-30%。
這對于免疫治療的臨床應(yīng)用無疑是一個很大的難題。發(fā)表在《Nature Chemical Biology》上的一項最新研究也許能夠解決這個問題。
耐藥機制或被發(fā)現(xiàn)
我們都知道，免疫治療的工作原理就是發(fā)現(xiàn)并阻攔腫瘤細胞的“免疫逃逸”。腫瘤細胞可以利用一系列手段偽造“好人”標(biāo)簽來偽裝自己，導(dǎo)致許多免疫細胞進入了“戰(zhàn)場”（腫瘤病灶），卻找不到“敵人”。PD-1與PD-L1在腫瘤細胞的“免疫逃逸”中發(fā)揮了重要作用。而免疫治療藥物PD-1/PD-L1抑制劑，能夠撕掉腫瘤細胞的偽裝標(biāo)簽，使其露出“真面目”。
但是，現(xiàn)有的抗體藥物僅能靶向并阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，這使得腫瘤細胞內(nèi)的PD-L1有了“可乘之機”。腫瘤細胞內(nèi)的PD-L1存在于循環(huán)內(nèi)體、高爾基體以及微囊泡上，其不僅具有促進癌癥的功能，還能夠?qū)毎砻嬉呀?jīng)失活的PD-L1進行補充和更新。研究人員認為，這可能是PD-L1抗體藥物失效的原因之一。
在實驗過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了HIP1R蛋白，其參與細胞的“物流過程”，與PD-L1顯著負相關(guān)。HIP1R蛋白能夠把PD-L1運送到細胞內(nèi)的“回收站”進行徹底清除。失去了PD-L1的保護后，腫瘤細胞就會被人體內(nèi)的T細胞識別并殺傷。
寫在最后
對于免疫治療，人人抱有期待，人人懷揣希望。但在接受免疫治療的過程中，除了不可避免的副作用外，免疫治療的有效率低以及耐藥問題，同樣不容忽視。
這項研究目前還處于初期階段，如何針對HIP1R蛋白開發(fā)靶向藥物，還需要一段漫長的時間。
當(dāng)然，免疫治療的耐藥機制并不只是這樣一種。大部分前列腺癌以及胰腺癌等，由于免疫細胞根本無法到達病灶位置，被稱為“免疫沙漠”，因此免疫治療可能根本不起作用，這也是耐藥的一種原因。
還有很多未知，亟待探索......
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