肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種病因未明的致死性神經(jīng)變性疾病，主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，臨床表現(xiàn)為隱襲性起病的局部肌肉無力、萎縮及錐體束征，并逐漸進(jìn)展至所有骨骼肌癱瘓。典型的ALS患者多在發(fā)病后3-5年內(nèi)死于呼吸肌麻痹，迄今尚無任何治療能夠改變疾病的轉(zhuǎn)歸。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為ALS是特異性損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性疾病，不累及感覺神經(jīng)系統(tǒng)，然而隨著相關(guān)研究的不斷豐富，ALS伴有感覺神經(jīng)損害的觀點(diǎn)日益增多。我們就近年來有關(guān)ALS感覺神經(jīng)損害的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
ALS的臨床特點(diǎn)是上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的癥狀和體征并存，非典型癥狀包括體重下降，不伴肌肉無力的痙攣和束顫，情緒不穩(wěn)以及額葉型認(rèn)知功能障礙等，體重下降通常提示患者的預(yù)后較差。
約1/5的ALS患者在就診時(shí)有感覺異常的相關(guān)主訴，客觀感覺體征則相對少見。 Hammad等通過對103例ALS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，22％的患者存在各種感覺異常癥狀，多呈手套-襪套樣分布，以麻木感最常見，其次分別為神經(jīng)病理性疼痛、刺痛感和溫度覺減退。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果異?；颊叩谋壤秊?0％，依次表現(xiàn)為振動(dòng)覺、針刺覺減退，熱感覺受損以及關(guān)節(jié)位置覺減退。Amin等對22例ALS患者進(jìn)行咽喉部感覺評價(jià)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)54％的受試者存在難以用其他共存疾病解釋的非對稱性喉部感覺異常，提示喉部感覺障礙也是ALS感覺癥狀的一部分。此外，研究還發(fā)現(xiàn)家族性ALS感覺癥狀和體征的發(fā)生率高于散發(fā)性ALS。在27例家族性ALS患者中，約15％存在手套- 襪套樣分布的痛覺和溫度覺障礙，而散發(fā)性ALS患者中這一比例僅有5％。一些銅/鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，SOD1）基因突變個(gè)體和家系在疾病早期出現(xiàn)明顯的感覺異常癥狀和體，也進(jìn)一步支持了此觀點(diǎn)。
肌電圖是診斷ALS的重要方法。ALS患者的針極肌電圖常出現(xiàn)異常自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限延長、波幅增高，募集相呈高波幅單純相等典型的神經(jīng)源性損害表現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測結(jié)果早期正常，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅降低，部分可有運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度輕度減慢。修訂后的El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，ALS患者的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果應(yīng)為正?；蚪咏?/span>。既往認(rèn)為，明顯的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異?？勺鳛閼岩僧?dāng)前ALS診斷正確性的重要依據(jù)。
對ALS患者的橈、尺、正中、腓淺及腓腸神經(jīng)進(jìn)行感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測發(fā)現(xiàn)，22.7％的患者至少有1根神經(jīng)出現(xiàn)異常，包括感覺神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅降低和（或）感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）減慢。Hammad等對103例ALS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，27％的患者存在腓腸神經(jīng)SNAP波幅降低。鑒于研究選取的均為疾病早期、非長期臥床的患者來進(jìn)行分析，腓腸神經(jīng)也非易受卡壓的神經(jīng)，因此，這一現(xiàn)象并不能用營養(yǎng)障礙或周圍神經(jīng)卡壓來進(jìn)行解釋，而更支持其與ALS疾病本身相關(guān)。此外，在存在腓腸神經(jīng)SNAP波幅降低的患者中，約2/3不伴有感覺異常的癥狀或體征，提示ALS可能存在感覺神經(jīng)的亞臨床受累。歐洲的一項(xiàng)多中心研究也支持了這一觀點(diǎn)，約17％的ALS患者存在輕度的腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)異常，包括SNAP波幅降低和（或）SNCV減慢，但與典型脫髓鞘或軸索缺失的神經(jīng)傳導(dǎo)表現(xiàn)并不一致。這種輕度非特異性的電生理感覺異?？赡芘c以往在ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中報(bào)道過的離子通道功能障礙有關(guān)，即持續(xù)鈉電導(dǎo)增加和鉀離子電流減少使軸索的興奮性增高。國內(nèi)的相關(guān)研究中，ALS患者的正中、尺及腓腸神經(jīng)等感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測出現(xiàn)異常的比例則相對較低，僅有少數(shù)患者存在不能用已知病因進(jìn)行解釋的SNAP和SNCV異常，約占總例數(shù)的1.5％-3.9％。這種差異可能與樣本量、人種、被檢神經(jīng)不同等因素有關(guān)，具體原因還有待進(jìn)一步的探究來證實(shí)。
（一）皮膚活體組織檢查（皮膚活檢）
皮膚活檢采用蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）作為特異性軸突標(biāo)志物來進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，可在光鏡下直接觀察皮膚中小纖維的形態(tài)和數(shù)量，并計(jì)數(shù)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD），進(jìn)而評估痛、溫覺和自主神經(jīng)纖維分布的情況。這項(xiàng)技術(shù)主要用于診斷小纖維神經(jīng)病，也可用于判斷包括ALS在內(nèi)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病是否伴有小纖維損害的研究。
在排除其他可能影響周圍神經(jīng)及小纖維的潛在病因（包括糖尿病、糖耐量異常、維生素缺乏、腎臟衰竭、甲狀腺疾病、酗酒、惡性腫瘤病史等）的基礎(chǔ)上，有研究發(fā)現(xiàn)ALS患者下肢遠(yuǎn)端的IENFD低于健康人群，提示ALS在疾病過程中存在遠(yuǎn)端小纖維的損害。Weis等對28例平均病程為34個(gè)月的ALS患者進(jìn)行皮膚活檢，將結(jié)果與17名年齡匹配的健康對照者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，ALS患者小腿遠(yuǎn)端IENFD、表皮下神經(jīng)叢密度以及汗腺中神經(jīng)纖維分布均顯著低于對照組。此外，近90％ALS患者的皮膚中存在直徑大于1.5μm的局部軸索腫脹，其中較大的腫脹主要分布在表皮的基底層附近，在其他小纖維神經(jīng)病中也可出現(xiàn)，并且形態(tài)上與作為ALS組織病理學(xué)特點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軸索球狀體類似。ALS患者小腿遠(yuǎn)端表皮和真皮中神經(jīng)纖維密度的減少以及皮膚中小感覺纖維軸索的局部腫脹現(xiàn)象共同揭示了ALS在疾病早期存在顯著的感覺神經(jīng)遠(yuǎn)端軸索改變，其機(jī)制可能與引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生神經(jīng)變性的過程類似。
ALS患者小腿遠(yuǎn)端IENFD的減少與年齡呈正相關(guān)，這可能與年齡相關(guān)性皮膚神經(jīng)分布減少的累加效應(yīng)有關(guān)。其他可能影響ALS患者IENFD的因素目前尚有爭議。Truini等對24例不同部位起病的ALS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，脊髓起病的ALS患者小腿遠(yuǎn)端IENFD低于正常值，而延髓起病患者的IENFD則正常，提示ALS的小神經(jīng)纖維損害與起病部位密切相關(guān)，僅脊髓起病的ALS患者存在與疾病相伴隨的小纖維神經(jīng)病。研究者猜測ALS感覺系統(tǒng)的損害與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累是伴隨發(fā)生的，意味著延髓起病的患者可能有三叉神經(jīng)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的丟失，或當(dāng)疾病波及脊髓節(jié)段時(shí)也可出現(xiàn)遠(yuǎn)端分布的小神經(jīng)纖維減少。然而其他研究則指出，雖然75.4％的ALS患者存在表皮內(nèi)神經(jīng)纖維丟失，提示大部分ALS患者在疾病早期即出現(xiàn)小纖維損害，但IENFD的減少與疾病的起病部位、病程、表現(xiàn)形式、基因型、嚴(yán)重程度等均無明顯關(guān)系。
（二）角膜共聚焦顯微鏡檢查（corneal confocal microscopy，CCM）
角膜是人體中神經(jīng)分布最為密集的組織，包含大量的感覺和自主神經(jīng)纖維。CCM是一項(xiàng)能夠在活體微觀水平上定量觀察角膜小感覺纖維分布的快速、非侵入性的眼科成像技術(shù)，被應(yīng)用于多種周圍神經(jīng)病軸索損害的分析，包括遺傳性感覺自主神經(jīng)病、腓骨肌萎縮癥1A型、Fabry病、特發(fā)性小纖維神經(jīng)病以及糖尿病神經(jīng)病變等，具有無創(chuàng)、高度可重復(fù)性和耐受性強(qiáng)等優(yōu)勢。
Ferrari等首次將CCM應(yīng)用于散發(fā)性ALS患者，發(fā)現(xiàn)患者角膜的小纖維神經(jīng)數(shù)量和分支均明顯低于對照組。定量分析結(jié)果顯示，ALS患者角膜神經(jīng)纖維的平均彎曲度增加，總長度及分形維數(shù)減少，證實(shí)ALS患者存在角膜感覺神經(jīng)損害，且損害程度與延髓區(qū)域的功能障礙評分顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與過去的臨床、病理和神經(jīng)生理學(xué)研究結(jié)果一致，即ALS的神經(jīng)變性過程超出了臨床診斷所依賴的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)，具有感覺神經(jīng)的亞臨床受累，并提示散發(fā)性ALS與一種叫做面部起病的感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。╢acial-onset sensory and motor neuronopathy，F(xiàn)OSMN）的罕見病具有關(guān)聯(lián)性。FOSMN的特點(diǎn)是以面部（三叉神經(jīng)分布區(qū)）感覺癥狀起病，慢性進(jìn)展出現(xiàn)延髓和上肢肌肉的無力及萎縮，有研究認(rèn)為FOSMN綜合征是ALS的一種罕見亞型。
（三）神經(jīng)病理
成年男性脊髓腰5節(jié)段運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元柱中神經(jīng)胞體（cytons）的直徑分布呈現(xiàn)3個(gè)遞增的峰值，分別記為小（small，Cs）、中（intermediate，Ci）、大（large，Cl），而腰5節(jié)段神經(jīng)根中有髓軸索（axons）的直徑分布則呈2個(gè)遞增的峰值，即中（intermediate，Ai）和大（large，Al）。對7例確診為ALS的死亡患者進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的Cl峰及后根有髓軸索的Al峰數(shù)量明顯減少，不伴有相應(yīng)Cs、Ci、Ai峰的增加，腰5脊髓背根神經(jīng)節(jié)中大神經(jīng)元胞體和后根軸索較對照組分別減少54％和27％，提示ALS存在大的傳入神經(jīng)受累，與研究中觀察到的α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元優(yōu)先受累的現(xiàn)象一致，但受累程度較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀察到類似的現(xiàn)象，表達(dá)人SOD1突變基因（hSOD1-G93A）的小鼠脊髓除了呈現(xiàn)出典型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及軸索破壞外，還存在顯著的感覺神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中大量空泡的形成和線粒體腫脹，以及后根軸索破壞、髓鞘變性和巨噬細(xì)胞浸潤。在發(fā)病后第80天對SOD1G93A基因突變小鼠進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)其后根軸索數(shù)量較對照組下降53％，提示突變SOD1介導(dǎo)的神經(jīng)損害在動(dòng)物中并不局限于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)。
約70％-90％的ALS患者腓腸神經(jīng)活檢存在病理學(xué)異常，主要表現(xiàn)為軸索萎縮、變性、缺失及再生。軸索萎縮和消失使ALS患者在單個(gè)神經(jīng)束中軸索的數(shù)量和密度均較健康人低，其中粗有髓纖維較細(xì)有髓纖維更易受累，粗有髓纖維所占比例下降73％，而細(xì)有髓纖維則僅減少23％，軸索直徑分布曲線峰值左移。腓腸神經(jīng)橫斷面半薄切片的光鏡分析和單纖維分析均可觀察到軸索變性和再生，可見再生的薄髓纖維和軸索叢。雖然單纖維分析也可觀察到髓鞘不規(guī)則、輕度節(jié)段性脫髓鞘以及髓鞘再生的現(xiàn)象，但這一變化更趨向于在軸索病變或神經(jīng)元病變的基礎(chǔ)上，損傷的軸索與施旺細(xì)胞相互作用所致繼發(fā)性的節(jié)段性脫髓鞘，并最終進(jìn)展為神經(jīng)纖維的變性壞死。1991年，Heads等提出的假說可以解釋上述現(xiàn)象，即ALS早期出現(xiàn)進(jìn)行性加重的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)病，首先累及最大的神經(jīng)元，并依次進(jìn)展為軸索萎縮，繼發(fā)性的脫髓鞘及髓鞘再生，最終導(dǎo)致軸索變性消失。
眾多研究發(fā)現(xiàn)，ALS具有感覺神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，但范圍和程度均小于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)。以下假說或許可以解釋這種現(xiàn)象：首先，與較小的纖維相比，具有更高代謝需求的大神經(jīng)纖維可能更易受到神經(jīng)變性的影響。這一觀點(diǎn)的提出是基于小運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元較大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元不易發(fā)生神經(jīng)變性的理論，以此類推，得益于較小的直徑和代謝需求，A-β感覺神經(jīng)元可能比α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元更難發(fā)生神經(jīng)變性。這也可以解釋腓腸神經(jīng)活檢中粗有髓纖維較細(xì)有髓纖維損傷程度更重的現(xiàn)象。此外，作為又一項(xiàng)被廣泛研究的ALS致病機(jī)制，線粒體興奮毒性對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的影響可能大于感覺神經(jīng)元。
ALS的致病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與谷氨酸興奮毒性、自由基的產(chǎn)生、胞質(zhì)蛋白聚集、SOD1的作用、線粒體功能障礙及神經(jīng)絲在胞內(nèi)聚集導(dǎo)致軸突運(yùn)輸過程的破壞等有關(guān)，這一系列復(fù)雜的相互作用最終導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性。ALS感覺系統(tǒng)受累的機(jī)制很可能與其運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累機(jī)制存在交叉，未來還需要更多的研究繼續(xù)深入探索這一課題，尤其是尋找病理方面的肯定證據(jù)，并從分子水平上解釋這一現(xiàn)象的確定機(jī)制，為ALS的病因研究提供新的思路。對于臨床醫(yī)生，在診治過程中應(yīng)充分考慮ALS患者可能存在感覺異常的情況，不能僅憑感覺異常的癥狀或肌電圖表現(xiàn)就輕易否定ALS的診斷，以免延誤患者的病情及治療。
中華神經(jīng)科雜志 2017年3月第50卷第3期
作者：劉文秀 黃旭升（解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
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