18章 促甲狀腺素垂體腫瘤(Thyrotrophin-Secreting Pituitary Tumors)

YonaGreenman

分泌促甲狀腺養(yǎng)素的腺瘤是垂體腫瘤中最不常見的。患者有甲狀腺功能亢進(jìn)的體征和癥狀，與血清甲狀腺激素水平高和TSH水平升高或不正常有關(guān)。大多數(shù)腫瘤為大腺瘤，所以臨床上常表現(xiàn)為腫瘤壓迫鄰近結(jié)構(gòu)。GH和PRL共同分泌并伴有相關(guān)臨床癥狀是常見的。

垂體顯微外科手術(shù)是治療的基礎(chǔ)，為小腫瘤提供了良好的緩解機(jī)會(huì)，或通過大腫瘤的減瘤來改善癥狀。考慮到生長抑素類似物在控制腫瘤分泌超量和腫瘤生長方面的有效性，在手術(shù)失敗后，生長抑素類似物被推薦作為二線治療。放療應(yīng)保留給極少數(shù)對生長抑素類似物治療無反應(yīng)的患者。隨著診斷和治療工具的改進(jìn)，這些罕見的垂體腫瘤的大多數(shù)患者可能得到成功控制。

治療

手術(shù)

分泌TSH的腺瘤患者的治療目的是恢復(fù)甲狀腺功能亢進(jìn)患者的甲狀腺功能，并消除大腫瘤患者的腫塊占位效應(yīng)癥狀。選擇性經(jīng)蝶垂體手術(shù)是促甲狀腺素瘤患者首選的初始治療，可提供完整切除腫瘤組織和最終治愈的可能性，從而控制甲狀腺功能亢進(jìn)，同時(shí)又能保持垂體前葉功能。外科治愈，定義為垂體影像上無殘留腫塊，甲狀腺激素和TSH水平正常化，以及共同分泌激素，約40%的患者術(shù)后已被記錄到達(dá)到治愈。最近的以及更大的研究系列報(bào)告有更好的結(jié)果，治愈率分別為58%和84%。值得注意的是，盡管甲狀腺功能正常，在影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)多達(dá)41%的患者存在腫瘤殘留。

不足為奇的是，，與大腺瘤患者的治愈率為44%和81%相比，微腺瘤的患者手術(shù)結(jié)果和治愈率更好，達(dá)到80%至100%。術(shù)前使用生長抑素類似物，年齡，性別，腫瘤纖維化的一致性（fibrotic tumor consistency），以及甲狀腺激素和促甲狀腺激素（TSH）的水平對手術(shù)結(jié)果無影響。盡管有生長激素(GH)的共同分泌，單因素分析，視覺障礙，最大腫瘤直徑，Knosp分級(jí)，海綿竇侵襲與手術(shù)結(jié)果不良存在相關(guān)性；而僅海綿竇侵襲(RR 72.4, 95% CI, 10.5-1546)和腫瘤直徑最大值(RR 1.1 / mm, 95% CI, 1-1.3)，在多變量分析后仍然是顯著的獨(dú)立預(yù)測因子。

腫瘤完全切除后，連續(xù)數(shù)月，TSH水平可下降到正常范圍以下，F(xiàn)T4水平有平行降低。76例術(shù)后治愈的患者中有12%的患者需要甲狀腺激素替代治療術(shù)后短暫性的中樞性甲狀腺功能減退癥。

藥物治療

術(shù)前藥物治療表明可恢復(fù)正常的甲狀腺功能，以減少與甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的并發(fā)癥，預(yù)防甲狀腺危象(thyroid storm)，通過使用抗甲狀腺藥物或生長抑素類似物短期可以達(dá)到。

以前使用的針對甲狀腺水平的治療，是因?yàn)榛颊咦畛醣辉\斷為患有原發(fā)性甲狀腺疾病，或試圖控制甲狀腺功能亢進(jìn)，直到垂體腫瘤成為針對性目標(biāo)。在大多數(shù)患者中，抗甲狀腺藥物減少甲狀腺激素水平，至少是暫時(shí)的。在過去的研究系列中，大約三分之一的患者接受部分或全部的甲狀腺切除術(shù)，或放射性的碘消融術(shù)，有時(shí)因?yàn)榧谞钕倌[大和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的復(fù)發(fā)，需多次治療。重要的是，所有的治療都是針對甲狀腺的，會(huì)導(dǎo)致垂體腺TSH分泌增加，并在長期內(nèi)攜帶潛在危險(xiǎn)引起腫瘤擴(kuò)大。因此,應(yīng)避免直接使用抗甲狀腺藥物治療，只在準(zhǔn)備垂體手術(shù)時(shí)短期使用抗甲狀腺藥物。β-腎上腺素能阻斷劑（β-Adrenergic blockingagents）如心得安(propranolol)等藥物提供暫時(shí)癥狀緩解，可作為輔助治療。

生長抑素類似物

生長抑素受體(SSTR)配體是目前最有效用于分泌促甲狀腺素(TSH)的腫瘤的藥物。SSTR亞型的表達(dá)分析研究很少，發(fā)現(xiàn)存在異質(zhì)性；在一個(gè)病例中，使用定性RT-PCR（反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)）分析腫瘤的表達(dá)主要是生長抑素受體2型(SSTR2)，但也表達(dá)除生長抑素受體1型(SSTR1) mRNA外的 所有生長抑素受體(SSTR)類型(圖18.1)。在采用定量RT-PCR的其他研究系列中, SSTR2, 和SSTR5是表達(dá)最豐富的亞型，雖然在少數(shù)腫瘤中SSTR1和SSTR3也有顯著性表達(dá)。在所有腫瘤中檢測到SSTR2的存在，可解釋其對目前優(yōu)先結(jié)合這個(gè)SSTR亞型的可獲得的生長抑素類似物治療的良好的臨床表現(xiàn)，但是有人建議，治療最佳的應(yīng)答反應(yīng)需要SSTR5的表達(dá)。臨床應(yīng)答反應(yīng)有時(shí)是引人注目的，僅治療數(shù)周后腫瘤會(huì)發(fā)生明顯縮小。在短期治療期間(最多2周)，短效奧曲肽在90%患者中引起TSH水平平均下降74%，且73%的患者甲狀腺激素水平正?；?。有報(bào)道在78%的受試者中，α-亞單位平行地減少。隨著治療延期，甲狀腺功能正?；陌俜直壬仙?4-95%，報(bào)道的腫瘤縮小為40-50%，75%的患者視力得到改善，據(jù)報(bào)道，20%患者的甲狀腺腫大有縮小。已有報(bào)道，視野缺損有令人印象深刻的改善，發(fā)生在治療開始后3小時(shí)。據(jù)報(bào)道，25名患者隨訪20+17個(gè)月,有20%的患者接受短效奧曲肽治療出現(xiàn)逃逸（Escape from）表現(xiàn)為TSH升高，而甲狀腺激素水平保持正常?？焖倏顾幏磻?yīng)(Tachyphylaxis)可通過增加奧曲肽的劑量來成功逆轉(zhuǎn)。真正的治療逃逸發(fā)生在10-12%的患者，4%的患者具有完全的耐藥性。據(jù)報(bào)道，分泌TSH的腺瘤患者，達(dá)到TSH正?；枰膴W曲肽的劑量，低于抑制分泌生長激素腺瘤的生長激素所需的劑量。緩釋、長效的奧曲肽和蘭瑞肽的制備劑能一樣有效治療分泌TSH的腺瘤，80-90%的患者會(huì)有甲狀腺功能正?；?。

圖18.1生長抑素受體亞型在分泌TSH的腫瘤中的表達(dá)與正常垂體中表達(dá)的比較。

只有少數(shù)患者因一般情況差，MRI上難以分辨的腫瘤，或患者偏好，主要以藥物治療。在最近的小的研究系列中，在6/7患者的中，使用SSTR配體作為主要治療，可達(dá)到長期(8.5+7年)的生化控制。一例患者發(fā)生快速抗藥反應(yīng)，3.7年后需要增加劑量。這突出了對未接受放療的促甲狀腺素腺瘤患者接受主要的或術(shù)后的生長抑素類似物治療，需進(jìn)行長期隨訪的必要性，從而能準(zhǔn)確評估緩解率和快速抗藥反應(yīng)。雖然報(bào)告的患者數(shù)量少，鑒于其療效和安全性記錄，已提倡用生長抑素類似物作為主要治療，并作為避免或延遲手術(shù)/放療并發(fā)癥的一種手段。已有報(bào)道，用奧曲肽LAR作為主要的治療，可治愈促甲狀腺素腺瘤。

圖18.2使用短效奧曲肽（SC octreotide） 50μg，一天三次(TID)和肌肉（原文如此）（IM）注射長效（LAR）奧曲肽20毫，治療1周后，混合性分泌TSH/ GH的腫瘤體積明顯縮小。 (A)基線;(B) 診斷后2個(gè)月。

多巴胺激動(dòng)劑

在分泌TSH的腺瘤的治療中，多巴胺激動(dòng)劑很少有效。只有20%接受測試的患者，溴隱亭急性用藥可降低TSH水平。然而, 有報(bào)道有幾例患者服用多巴胺激動(dòng)劑，出現(xiàn)甲狀腺功能標(biāo)準(zhǔn)化和腫瘤大小穩(wěn)定，其中一例對生長抑素類似物耐藥。左旋多巴（L-dopa）和卡麥角林給藥后有TSH的急性矛盾升高，但這個(gè)發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制及臨床意義仍不清楚。

放射治療

放射治療是作為對手術(shù)未治愈的患者進(jìn)行的輔助治療。在最近的單中心大型系列研究中包括70例患者，19例患者接受放射治療(6例接受常規(guī)分割放射治療及13例接受放射外科治療)。平均隨訪約5年后，1例垂體病變完全消失，5例腫瘤大小明顯縮小，而其余患者的腫瘤大小保持不變。最后隨訪,7/19的患者仍在接受藥物治療以控制激素超量分泌。32%受過照射的受試者中，出現(xiàn)垂體功能減退。采用立體定向技術(shù)后，并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能較低，因?yàn)檩椛湔丈涞陌袇^(qū)周圍腦組織受輻射暴露較少。然而，很少有長期隨訪的研究報(bào)告，特別是用這些新技術(shù)治療的促甲狀腺激素腺瘤(TSPA)的數(shù)量小,妨礙對療效和并發(fā)癥率的準(zhǔn)確評估?？紤]到目前的如生長抑素類似物等有效的藥物治療的實(shí)用性，放療的使用應(yīng)慎重。放療方式可能應(yīng)保留給殘留腫瘤對藥物治療無反應(yīng)的患者。

治愈標(biāo)準(zhǔn)及隨訪

在術(shù)前甲狀腺功能亢進(jìn)患者中, 術(shù)后早期的TSH水平檢測不到，可預(yù)測手術(shù)完全切除的情況，所有這些患者都被報(bào)道術(shù)后MRI正常和T3給藥后正常的TSH被抑制。盡管如此，明顯腫瘤完全手術(shù)切除后也可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，尤其是TSH的動(dòng)態(tài)刺激和抑制試驗(yàn)分泌仍然異常的患者。

雖然這些是罕見的腫瘤，治療研究系列一般較小而且呈異質(zhì)性，看上去，包括手術(shù)，生長抑素類似物治療和放射治療的多模式的治療有指證時(shí)，在控制大多數(shù)患者方面可能更有效。目前仍缺乏長期的隨訪資料，妨礙對復(fù)發(fā)率以及逃逸藥物治療（escape from medical therapy）的準(zhǔn)確評估， 尤其是不接受放射治療的患者。表明需要對這些患者進(jìn)行仔細(xì)地長期監(jiān)測。

結(jié)論

隨著診斷技術(shù)的改進(jìn)和對促甲狀腺素腫瘤認(rèn)識(shí)的提高，分泌TSH的腫瘤更容易被發(fā)現(xiàn)?？瓷先?，本病在腫瘤生長的早期即被診斷，可改善預(yù)后。因?yàn)榛旧线@些甲狀腺功能亢進(jìn)的患者沒有什么是獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，他們最初與原發(fā)性甲狀腺疾病病人鑒別具有挑戰(zhàn)性，對甲狀腺功能亢進(jìn)患者評估需要建議進(jìn)行常規(guī)TSH測量。垂體顯微外科是治療的基礎(chǔ)，對小的腫瘤提供很好的緩解機(jī)會(huì)，或通過對較大的腫瘤的減瘤手術(shù)來改善癥狀。在手未成功后，鑒于生長抑素類似物對腫瘤分泌過多的有效控制 ，有時(shí)對腫瘤生長也能有效控制，被推薦作為二線治療。放射治療應(yīng)留給對生長抑素類似物治療無效的少數(shù)病人。隨著診斷的有效性提高和治療工具的實(shí)用性，很多這樣的病人的這些罕見的腫瘤的難治性行為特點(diǎn)可能被成功地控制。