血管再通恢復(fù)灌注是急性缺血性腦卒中最重要的治療方法，繼靜脈溶栓治療后，國(guó)際臨床研究證實(shí)血管內(nèi)取栓治療可顯著改善患者的預(yù)后。急性大動(dòng)脈閉塞血管內(nèi)取栓的治療方法被國(guó)內(nèi)外指南最高循證級(jí)別推薦。越來(lái)越多的患者接受了血管內(nèi)取栓治療，相當(dāng)一部分患者改善了臨床預(yù)后，但也有不少患者并未取得預(yù)期的療效。研究結(jié)果顯示，盡管在發(fā)病后3-6h的時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)血管再通，仍有高達(dá)36％-47％的患者未取得良好預(yù)后。
基于這樣的背景，對(duì)急性大動(dòng)脈閉塞患者側(cè)支循環(huán)的研究日益受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。側(cè)支循環(huán)對(duì)急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療的預(yù)后有著重要影響。如何評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)、指導(dǎo)個(gè)體化選擇適合治療的患者，將是今后研究的重點(diǎn)。同時(shí)，探索新的治療方法，改善側(cè)支循環(huán)，有可能為缺血性腦卒中提供新的治療方向。因此，應(yīng)重視對(duì)腦側(cè)支循環(huán)的深入研究。
（一）腦側(cè)支循環(huán)的概念
腦側(cè)支循環(huán)是指腦內(nèi)已存在或新生的血管旁路系統(tǒng)，當(dāng)腦血管病變導(dǎo)致供血區(qū)域血流量降低時(shí)，腦血流可以通過(guò)該血管系統(tǒng)到達(dá)缺血區(qū)，從而使缺血腦組織得到不同程度的灌注代償。側(cè)支血管通常多指腦內(nèi)已經(jīng)存在的通路，如Willis環(huán)、軟腦膜吻合動(dòng)脈等，有些側(cè)支平時(shí)不開(kāi)通，只在缺血時(shí)開(kāi)通。新生血管側(cè)支則指發(fā)生缺血事件后通過(guò)血管新生（angiogenesis）和動(dòng)脈生成（arteriogenesis）新生的血管系統(tǒng)。
急性大動(dòng)脈閉塞后血管再通改善患者預(yù)后的病理生理基礎(chǔ)在于挽救缺血半暗帶，側(cè)支循環(huán)可以改善半暗帶腦組織的血液供應(yīng)，減緩半暗帶腦組織的缺血壞死，減緩梗死核心區(qū)的擴(kuò)大。研究顯示良好的側(cè)支循環(huán)意味著更大范圍的半暗帶以及更好的臨床預(yù)后。良好的側(cè)支循環(huán)可以延長(zhǎng)血管再通的時(shí)間窗。
（二）腦側(cè)支循環(huán)的評(píng)估
臨床上主要從三方面對(duì)腦側(cè)支循環(huán)進(jìn)行評(píng)估，分別為臨床評(píng)估、腦血管結(jié)構(gòu)評(píng)估和腦血流灌注及代謝評(píng)估。
1. 臨床評(píng)估：顱內(nèi)大血管急性閉塞后臨床癥狀的嚴(yán)重程度間接反映了側(cè)支循環(huán)的代償情況。ASPECTS評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score）常用于靜脈溶栓后的預(yù)后評(píng)估，ASPECTS評(píng)分與臨床功能預(yù)后具有良好的相關(guān)性，在一定程度上可以間接反映側(cè)支循環(huán)。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)臨床癥狀與MRI DWI失匹配（clinic/DWI mismatch），即NIHSS評(píng)分>8分，DWI體積<>。
2. 腦血管結(jié)構(gòu)評(píng)估：腦血管結(jié)構(gòu)評(píng)估包括對(duì)解剖存在的血管及新生血管的評(píng)估。DSA是評(píng)估側(cè)支循環(huán)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，美國(guó)介入和神經(jīng)放射治療學(xué)會(huì)制定了0-4級(jí)的側(cè)支循環(huán)分級(jí)系統(tǒng)，但在臨床推廣運(yùn)用上存在一定限制。頭顱MRA、CT血管造影以及多時(shí)相灌注CT在臨床中的運(yùn)用日益增多。TCD在評(píng)估側(cè)支血管開(kāi)放方面具有重要作用，如判斷頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)眼動(dòng)脈的側(cè)支供血，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄閉塞時(shí)交通動(dòng)脈開(kāi)放與否等。目前尚不能做到直接影像學(xué)顯示新生血管，但分子標(biāo)記影像學(xué)技術(shù)已為新生血管的檢查提供了可能。
3. 腦血流灌注及代謝評(píng)估：腦血流灌注及代謝評(píng)估是間接評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)的方法。近年來(lái)常用的方法包括CT灌注、磁共振灌注加權(quán)成像及磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像、PET/CT灌注顯像等。TCD血流儲(chǔ)備功能檢測(cè)、氙增強(qiáng)CT、單光子發(fā)射CT等方法也得到運(yùn)用。
雖然對(duì)血管結(jié)構(gòu)評(píng)估可以直接顯示側(cè)支血管狀態(tài)，但其局限在于評(píng)估結(jié)果尚未得到量化與標(biāo)準(zhǔn)化，與灌注及代謝等間接評(píng)估方法一樣，尚未在大型臨床研究中驗(yàn)證其與臨床之間的相關(guān)性。
（三）改善腦側(cè)支循環(huán)方法
1. 藥物方法：目前還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)改善腦側(cè)支循環(huán)的藥物。擴(kuò)血管治療可能可以通過(guò)側(cè)支循環(huán)來(lái)增加腦缺血組織的血流，但其存在潛在的“盜血風(fēng)險(xiǎn)”，從而加重缺血組織損害。擴(kuò)容治療僅適用于低血壓或腦血流低灌注所致的急性腦梗死，如分水嶺梗死，但也存在加重腦水腫、心功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。大劑量白蛋白改善側(cè)支循環(huán)的有效性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究提示他汀類(lèi)藥物有助于改善患者的側(cè)支循環(huán)。卒中發(fā)作前就服用他汀類(lèi)藥物的患者，側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放程度優(yōu)于未服用他汀類(lèi)藥物的患者。國(guó)內(nèi)新藥丁苯酞和人尿激肽原酶可以改善缺血性卒中患者的臨床預(yù)后，動(dòng)物研究結(jié)果也顯示其可以促進(jìn)和改善側(cè)支循環(huán)，不過(guò)還有待于進(jìn)一步高質(zhì)量的臨床研究證實(shí)。
目前，值得關(guān)注的是誘導(dǎo)高血壓是否能夠改善側(cè)支循環(huán)。理論上升高血壓可能會(huì)增加腦血流量，減少梗死體積。但血壓水平升高到什么程度，并沒(méi)有臨床研究進(jìn)行探討。其實(shí)，卒中后大部分患者血壓已經(jīng)反射性升高，進(jìn)一步升壓可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，如梗死病灶的出血轉(zhuǎn)化以及進(jìn)一步加重臟器功能損傷等。
2. 非藥物干預(yù)：國(guó)外曾開(kāi)展顱內(nèi)-顱外血管搭橋術(shù)來(lái)改善頸動(dòng)脈閉塞患者腦血流的研究，但其長(zhǎng)期療效尚未得到證實(shí)。可充氣氣囊（NeuroFlo導(dǎo)管系統(tǒng)）治療急性缺血性卒中是安全的，但其有效性并未得到驗(yàn)證。國(guó)內(nèi)有研究提示，上肢缺血預(yù)適應(yīng)技術(shù)可增加顱內(nèi)血流灌注，降低卒中的復(fù)發(fā)率。頭位改變是否能夠影響腦血流灌注也是臨床的關(guān)注熱點(diǎn)。不過(guò)近期研究發(fā)現(xiàn)卒中后患者的頭位與預(yù)后并無(wú)相關(guān)性。
從側(cè)支循環(huán)的研究現(xiàn)狀可以看出，目前有關(guān)側(cè)支循環(huán)的研究?jī)H僅邁出了第一步，側(cè)支循環(huán)評(píng)估更多是作為治療結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)，尚未達(dá)到影響臨床決策的程度。要實(shí)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)由理念向臨床運(yùn)用的轉(zhuǎn)化，還有很多工作要做。
（一）優(yōu)化側(cè)支循環(huán)評(píng)估
目前對(duì)側(cè)支循環(huán)的分級(jí)判定，難以對(duì)側(cè)支循環(huán)進(jìn)行定量的分析。能否進(jìn)一步優(yōu)化側(cè)支循環(huán)評(píng)估，量化側(cè)支循環(huán)的程度，讓側(cè)支循環(huán)為臨床決策提供更可靠的信息，個(gè)體化選擇適合血管再通治療的患者，還需要開(kāi)展大量的臨床研究。由于側(cè)支循環(huán)與“半暗帶”之間存在密切關(guān)系，對(duì)“半暗帶”的測(cè)定是否可以在一定程度上量化側(cè)支循環(huán)，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，值得進(jìn)一步研究探討。回顧運(yùn)用“半暗帶”理念來(lái)指導(dǎo)個(gè)體化選擇靜脈溶栓患者的歷程，可為我們提供經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。當(dāng)時(shí)被寄予厚望的基于灌注/彌散失匹配（MRI PWI/DWI mismatch）理論進(jìn)行的個(gè)體化選擇接受靜脈溶栓患者的多項(xiàng)臨床研究，并未取得預(yù)期的結(jié)果，其中的原因值得我們深入總結(jié)和分析。由于“半暗帶”的大小及演變與側(cè)支循環(huán)聯(lián)系密切，也許不能僅僅對(duì)“半暗帶”進(jìn)行研究分析，如何利用影像學(xué)技術(shù)，將“半暗帶”與側(cè)支循環(huán)評(píng)估相結(jié)合，避免今后側(cè)支循環(huán)的相關(guān)研究重蹈覆轍，這都需要在研究設(shè)計(jì)時(shí)重點(diǎn)關(guān)注。
（二）尋找干預(yù)腦側(cè)支循環(huán)的新方法
在現(xiàn)有的干預(yù)側(cè)支循環(huán)措施的基礎(chǔ)上，尋找新的治療方法將是研究的方向。蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激術(shù)可激活副交感神經(jīng)，加強(qiáng)對(duì)顱內(nèi)血管的支配，使血管擴(kuò)張，增加刺激側(cè)大腦半球的血流量，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其可增加腦血流量并減少梗死體積。相關(guān)的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)吸入性一氧化氮可改善血管閉塞后的半暗帶腦灌注，減少梗死體積，改善神經(jīng)功能。這些技術(shù)在臨床運(yùn)用的有效性與安全性上，還有待高水平的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
（三）遺傳因素對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響值得進(jìn)一步研究
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，7號(hào)染色體上Deel/Raep2基因-9側(cè)支循環(huán)的豐富程度及預(yù)后有關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮了重要的信號(hào)傳遞作用。11號(hào)染色上發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)側(cè)支循環(huán)體血管管腔直徑的基因位點(diǎn)。此外，內(nèi)皮型一氧化氮合酶、TNF-α及其他細(xì)胞因子參與了側(cè)支循環(huán)的形成過(guò)程。發(fā)現(xiàn)、識(shí)別影響腦側(cè)支循環(huán)的基因位點(diǎn)，深化了對(duì)側(cè)支循環(huán)影響因素的理解，開(kāi)展相關(guān)方面的臨床研究，可為個(gè)體化治療提供重要信息。
（四）重視改善腦側(cè)支循環(huán)儲(chǔ)備
急性大動(dòng)脈閉塞急性期側(cè)支循環(huán)的代償能力取決于患者腦側(cè)支循環(huán)的儲(chǔ)備。分析影響側(cè)支循環(huán)的因素并采取相應(yīng)的干預(yù)措施，避免側(cè)支循環(huán)的損害，可以保障充分的側(cè)支循環(huán)代償。臨床上常見(jiàn)的影響側(cè)支循環(huán)的因素包括高溫脫水、高血糖、血黏度增加、電解質(zhì)紊亂、心力衰竭、腎功能不全、過(guò)度降壓、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等，其中腦動(dòng)脈粥樣硬化與高血壓這兩個(gè)腦血管病危險(xiǎn)因素值得關(guān)注。腦動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄閉塞可影響腦側(cè)支循環(huán)途徑。研究顯示，高血壓可損傷軟腦膜側(cè)支循環(huán)。長(zhǎng)期的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓狀態(tài)可影響腦的側(cè)支循環(huán)，如血管管徑大小、血管調(diào)節(jié)能力等。
控制顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓，不僅可預(yù)防卒中，還可避免腦側(cè)支循環(huán)受累，在發(fā)生急性大血管閉塞的情況下，能夠保持較好的側(cè)支循環(huán)代償，可在一定程度上減輕病情的嚴(yán)重程度。這突顯了控制卒中危險(xiǎn)因素的重要性。此外，尚不明確腦小血管病對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響，可能與其病因及不同的病理生理過(guò)程有關(guān)。
盡管目前對(duì)腦側(cè)支循環(huán)的研究日益增多，但據(jù)此來(lái)影響臨床決策還需要更多的研究證據(jù)。改善腦側(cè)支循環(huán)也只是治療缺血性卒中的其中一個(gè)環(huán)節(jié)，尚需同其他治療方法聯(lián)合運(yùn)用，如減輕早期腦水腫、神經(jīng)保護(hù)等，方能發(fā)揮最佳治療效果。我們期待對(duì)腦側(cè)支循環(huán)研究的進(jìn)一步深入，從而為缺血性腦卒中的治療提供新的治療方向。
中華神經(jīng)科雜志 2018年1月第51卷第1期
作者：彭斌 崔麗英（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科）
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