JAN
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復(fù)發(fā)鼻咽癌簡介
在常規(guī)放療時代鼻咽癌復(fù)發(fā)率為20%~40% 。
IMRT時代LR率5%~10% 左右,RR率5%左右。
根據(jù)病變部位,鼻咽癌復(fù)發(fā)分為原發(fā)腫瘤部位的 LR和頸部淋巴引流區(qū)LR。
鼻咽癌復(fù)發(fā)定義為首診鼻咽癌根治性治療后 6個月,期間腫瘤組織達到cCR和pCR,隨后再次出現(xiàn)腫瘤增長 。
復(fù)發(fā)存在明顯的時間規(guī)律性,50%左右2年內(nèi)發(fā)生,80% ~90%在療后5年內(nèi),5年以后極少發(fā)生 。
一般將根治性治療后2年定義為復(fù)發(fā)高危期,2 ~5年為中危期,5年以后為低危期。
臨床上根據(jù)復(fù)發(fā)部位與放療劑量關(guān)系,即是否在照射靶區(qū)范圍內(nèi),分為野內(nèi)復(fù)發(fā)、邊緣復(fù)發(fā)及野外復(fù)發(fā)。
研究表明復(fù)發(fā)主要為野內(nèi)復(fù)發(fā),占50%~72%,邊緣復(fù)發(fā)和野外復(fù)發(fā)相對較少。
復(fù)發(fā)原因
復(fù)發(fā)主要原因可分為生物學(xué)因素和臨床因素。
生物學(xué)因素表現(xiàn)為腫瘤克隆源性細(xì)胞放療抵抗,常用的照射劑量無法完全殺滅,根治性治療后仍存在微小殘留灶, 這些病灶再增殖形成復(fù)發(fā)病灶。 也有一種正常鼻咽鱗狀上皮惡性癌變,嚴(yán)格意義上屬于二源癌,但由于病理類型無法區(qū)分,臨床上籠統(tǒng)歸為復(fù)發(fā)。
臨床因素指腫瘤組織照射劑量不足導(dǎo)致復(fù)發(fā),常見原因為腫瘤侵犯范圍和陽性淋巴結(jié)的評估欠準(zhǔn)確、靶區(qū)內(nèi)出現(xiàn)冷點、體位固定和擺位誤差過大等因素導(dǎo)致部分腫瘤照射不足。
復(fù)發(fā)后臨床表現(xiàn)
復(fù)發(fā)鼻咽癌常見的臨床表現(xiàn)與原發(fā)鼻咽癌類似,可表現(xiàn)為無癥狀或不典型。 與復(fù)發(fā)的部位密切相關(guān),主要表現(xiàn)為鼻塞、涕中帶血、耳鳴、耳聾、頭痛、面麻、復(fù)視等,主要體征則包括鼻咽部腫物、頸部腫塊和顱神經(jīng)麻痹。
復(fù)發(fā)后治療策略
1. 建議對復(fù)發(fā)鼻咽癌采用多學(xué)科綜合治療模式,有計劃、合理地制定個體化綜合治療方案,有助于提高療效和生存質(zhì)量。
2.優(yōu)先考慮加入臨床試驗。
3.局部復(fù)發(fā)鼻咽癌:
(1)分期為 rT1—T2 期,手術(shù)和放療均可。 具備內(nèi)鏡下鼻咽癌手術(shù)的單位,優(yōu)先考慮內(nèi)鏡下鼻咽癌手術(shù)治療,術(shù)后切緣陽性者應(yīng)充放療;
(2) 分期為 rT3—T4 期,精確放療為主要治療手段,聯(lián)合化療和分子靶向治療是否獲益目前尚無明確的證據(jù)。
4.區(qū)域復(fù)發(fā)鼻咽癌:
手術(shù)治療是首選治療方式。
再程放療同樣可以選擇,特別對于無法耐受手術(shù)或者手術(shù)無法切除的。
對于拒絕手術(shù)和放療者可考慮化療和靶向治療,但療效差。
5.局部和區(qū)域復(fù)發(fā)鼻咽癌:同時出現(xiàn)局部和區(qū)域復(fù)發(fā),局部病灶切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃創(chuàng)傷大,應(yīng)選擇局部病灶和淋巴結(jié)區(qū)域放療。
6.無法實施或患者拒絕再次放療者:可考慮化療和靶向治療,如患者已經(jīng)出現(xiàn)惡液質(zhì)、KPS 評分<60 分、鼻咽潰瘍或者預(yù)計生存期< 3 個月應(yīng)予以最佳支持治療,不推薦積極的治療措施。
7.復(fù)發(fā)合并轉(zhuǎn)移性鼻咽癌:按轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療,以姑息性化療為主,參照轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療共識予以治療。 僅在轉(zhuǎn)移灶取得好的控制后才可考慮復(fù)發(fā)病灶的放療。
具體治療策略如圖。
放療
再程放療必須慎重,在考慮復(fù)發(fā)病灶照射劑量時,應(yīng)嚴(yán)格限制周圍重要臟器的劑量,首選 IMRT。
1.IMRT 技術(shù):IMRT 在有效滿足腫瘤靶區(qū)的照射劑量時有效保護周圍正常組織。 對于復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療,有效保護正常組織有特別重要意義。在保證治療效果的同時,應(yīng)盡量減少晚期并發(fā)癥。
2.放療劑量及分割方式:
基于目前研究無法給出最佳照射總劑量、分割劑量和分割方式的推薦。
目前建議:在保證重要 OAR 耐受劑量情況下,照射總劑量可考慮予以 60 Gy 或 BED10 (按腫瘤的 α / β等于 10 時計算的 BED) >60 Gy,不應(yīng)追求過高照射劑量。 分割照射方式以常規(guī)分割為主,超分割放療應(yīng)以臨床研究為主。
3.再程放療的照射靶區(qū)
(1)腫瘤 GTV:GTVnx包括影像學(xué)及臨床檢查可見的原發(fā)腫瘤部位,GTVnd為符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。
(2)臨床 CTV:針對臨床靶區(qū),目前沒有一個統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),鼻咽癌高發(fā)區(qū)的腫瘤中心的 CTV 勾畫并不一致(表 1) 。 復(fù)發(fā)鼻咽癌均不考慮淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防性照射。 區(qū)域復(fù)發(fā)僅照射轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在區(qū)域。推薦 CTV 為 GTV+5 ~ 10 mm。
(3) PTV:推薦外擴3 ~ 5 mm。
4.OAR 限量:
目前尚無 OAR 限量的標(biāo)準(zhǔn),不同單位采用的限量不完全一致。
中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的經(jīng)驗是 OAR的 33%體積的照射劑量 (D33)限制在 5 年內(nèi)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率 5%(TD5 / 5)的耐受劑量的一半以下 。
香港尤德夫人東方醫(yī)院的經(jīng)驗是關(guān)鍵 OAR (主要神經(jīng)結(jié)構(gòu)) 劑量限制采用終身累計劑量進行限制,即允許終身累計劑量不超過單程最大耐受劑量的130%。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的經(jīng)驗是再程放療時腦干和脊髓最大耐受劑量分別為 40 Gy 和 30Gy。 其 他 OAR 限 量 要 求 為 最 大 耐 受 劑 量(TD5 / 5)減去 30%的首次照射劑量,計算公式為TD5 / 5-0.3×首次照射劑量。
香港尤德夫人醫(yī)院的 OAR 限量最為嚴(yán)格,可作為參考,具體劑量限制如下表 2。
推薦 OAR 耐受量為首程的60% ~ 70%。
5.其他照射技術(shù)
(1) SRT:可分為分次 SRT 和 SRS 兩種方式。要求患者腫瘤體積不宜過大,且與重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)有一定距離。 該放療技術(shù)是高精度的治療方法,對于技術(shù)要求高,適合有經(jīng)驗的腫瘤中心開展。
(2) BT:BT單獨或者聯(lián)合外照射治療是復(fù)發(fā)鼻咽癌的一種治療選擇。 單獨 BT 只適合于腫瘤病變較小的腫瘤,應(yīng)選擇病變厚度<10 mm 的病例。 對于病變體積較大者可選用外照射聯(lián)合近距離照射。 BT對放療醫(yī)生和物理師要求高,且患者治療期間較為痛苦,隨著放療技術(shù)的發(fā)展,BT 的應(yīng)用在減少。
(3)質(zhì)子重離子放療: 質(zhì)子放療在復(fù)發(fā)頭頸癌中的應(yīng)用,初步研究已經(jīng)證明是安全可行的。 與其他放療方式相比,質(zhì)子放療能否帶來生存獲益和降低并發(fā)癥還需進一步研究,重離子治療復(fù)發(fā)鼻咽癌安全性的臨床研究即將開展 。
手術(shù)治療
無手術(shù)禁忌癥,多學(xué)科綜合治療討論評估為可 切除 rT1 和 rT2 期復(fù)發(fā)鼻咽癌,可考慮行手術(shù)治療, 其中鼻內(nèi)鏡下手術(shù)切除更優(yōu)。
對于 T1 期小病灶者進行內(nèi)鏡下微波電凝同樣可以考慮。 局部復(fù)發(fā)鼻咽癌挽救性外科手術(shù)方式眾多,包括傳統(tǒng)開放式手術(shù)以及日趨成熟的鼻內(nèi)鏡技術(shù)。
手術(shù)治療是區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的首選治療方式。 手術(shù)方式包括根治性頸清掃術(shù)、 改良性清掃術(shù)、選擇區(qū)清掃術(shù)和頸部淋巴結(jié)切除術(shù)。
清掃術(shù)后放療無生存獲益,但放療所致的不良反 應(yīng)會增加。
化療、分子靶向及免疫治療
1.化學(xué)治療:復(fù)發(fā)鼻咽癌的化療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。
最近研究表明吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案有較高的反應(yīng)率和良好的耐受性,療效優(yōu)于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑 。
在復(fù)發(fā)鼻咽癌中同步化療價值仍不明確 。
誘導(dǎo)化療可以延長再次放療間隔時間,有效縮小腫瘤,便于放療計劃設(shè)計,保護正常 組織,但是至今仍無生存獲益證據(jù)。 對于腫瘤巨大、分期晚和復(fù)發(fā)間隔時間短( < 1 年) 的病例,應(yīng)采用誘導(dǎo)化療。
輔助化療耐受性差,目前無獲益證據(jù),不推薦。
2.分子靶向及免疫治療:
常用 EGFR 單克隆抗體(西妥昔單抗、尼妥珠單抗) 、VEGFR 單克隆抗體(貝伐單抗) 、酪氨酸及酶抑制劑(吉非替尼、索拉非尼等)及重組人血管內(nèi)皮抑制素等。
Ⅱ期臨床試驗證明靶向藥物在 2 線和 3 線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療時效果有限 。
免疫檢查點 PD?1 單克隆抗體在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的 Ⅰb期研究證明治療安全客觀緩解率為 25.9% 。
另外,基于 EBV 抗原的主動免疫和被動免疫治療方案也在研究中。
治療后隨訪
治療期間及治療結(jié)束后應(yīng)定期隨訪復(fù)查。 治療結(jié)束后前3 年,每 3 個月隨診復(fù)查 1 次。 治療接受后4 ~ 5 年,每 6 個月隨診復(fù)查 1 次,以后每年隨診復(fù)查 1 次。
每次隨診復(fù)查應(yīng)包括完整病史采集、體格檢查、EBV?DNA 拷貝數(shù)、纖維鼻咽喉鏡、頭頸部MRI、胸部 CT 和腹部彩超/ CT。 根據(jù)臨床需求也可以選擇 PET?CT 檢查和垂體功能檢測。
本文參考文獻:復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識.來源:中華放射腫瘤學(xué)雜志。作者:中國抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會 林少俊 陳曉鐘 李金高 胡超蘇
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