來源：藥學學報
[ 摘要 ] 臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)規(guī)定所有臨床試驗的信息應該被記錄、處理和保存并能被準確地報告、解釋和核查。臨床試驗主文檔(trial master file,TMF)是臨床試驗中產(chǎn)生的所有相關(guān)的紙質(zhì)或電子文檔。作為一種回顧性分析,一個完整的試驗主文檔應可以完整地再現(xiàn)臨床試驗的過程。臨床數(shù)據(jù)管理文檔是試驗主文檔的一部分,其準確完整性是反映數(shù)據(jù)真實可靠性的重要證據(jù)之一。本文通過了解臨床試驗不同階段的數(shù)據(jù)管理流程而幫助了解每個階段需要哪些文檔,并理解數(shù)據(jù)管理文檔對數(shù)據(jù)真實可靠性的重要性。同時闡述了如何進行良好的臨床數(shù)據(jù)文檔管理,只有在切實地理解臨床數(shù)據(jù)管理的全過程的基礎(chǔ)上,進行嚴格而有效的文檔管理和定期的質(zhì)量控制才是高質(zhì)量數(shù)據(jù)管理文檔的保證。
[ 關(guān)鍵詞 ] 臨床試驗主文檔;數(shù)據(jù)管理;文檔管理;數(shù)據(jù)真實可靠性
臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)規(guī)定所有的臨床試驗的信息應該被記錄、處理和保存,并能被準確地核查、報告和解釋。其記錄應該體現(xiàn)為一個獨立的文檔體系而不需要申辦方或機構(gòu)人員的額外解釋。
臨床試驗主文檔(trial master file,TMF)是臨床試驗中產(chǎn)生的所有相關(guān)的紙質(zhì)或電子文檔。實際上,臨床試驗主文檔將包含比GCP的基本要求更多的文檔。作為一種回顧性分析,一個完整的試驗主文檔應可以完整地再現(xiàn)臨床試驗的過程。試驗主文檔的存在可證明數(shù)據(jù)采集的可重復性,具有科學的價值。當試驗主文檔開放給申辦方的稽查或外部審核人員仔細檢查時可立即體現(xiàn)出搜集準確和完整的試驗主文檔的重要性。作為臨床試驗之前、進行中及結(jié)束時記錄的紙質(zhì)或電子文檔,試驗主文檔將是一種臨床試驗過程中所發(fā)生一切的永久性記錄,它體現(xiàn)了試驗團隊的專業(yè)性和真實完整性。
為符合政府監(jiān)管部門的有關(guān)臨床試驗的要求,參與臨床試驗的各方必須維護和保存在試驗中產(chǎn)生的文檔或影像等相關(guān)臨床試驗資料。根據(jù)藥政要求,這類信息可被存檔在試驗主文檔中。人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會(ICH)GCP為了在歐洲、美國、日本統(tǒng)一標準以利于相互之間接受臨床數(shù)據(jù),要求所有ICH指南覆蓋的國家和地區(qū)建立試驗主文檔,使得通過基本文檔個別和整體地評價臨床試驗的實施及所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的質(zhì)量成為可能。在有些地區(qū),如美國盡管沒有明確要求試驗主文檔,但要求ICH GCP應該被遵守,即要求去創(chuàng)建和維護試驗主文檔。臨床記錄作為電子申報的一部分,必須符合FDA 21 CFR 11電子記錄認證和稽查的要求。
臨床數(shù)據(jù)管理的文檔是試驗主文檔的一部分,其準確完整性是反映數(shù)據(jù)真實可靠性的重要證據(jù)之一。GCP要求質(zhì)量控制應適用于數(shù)據(jù)處理的每個階段,以確保所有的數(shù)據(jù)是可信的,并已正確處理。從病例報告表(case report form,CRF)的設(shè)計/數(shù)據(jù)庫建立至數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)庫鎖庫,每一步都必須有相應的質(zhì)控和記錄,臨床數(shù)據(jù)管理的相關(guān)文件,必須有相應的審核、批準和更新的文檔。
1 數(shù)據(jù)管理文檔的重要性
1.1 臨床試驗啟動階段
臨床數(shù)據(jù)管理必須在一定規(guī)范下進行,標準操作規(guī)程(standard operating procedure,SOP)是制藥企業(yè)或合同研究組織(CRO)制定的操作流程,很詳細地通過一步步的系列指導,以確保所有操作符合監(jiān)管要求,并取得可預見的、一致的、標準的、期待的結(jié)果。所以臨床數(shù)據(jù)管理的文檔管理中必須列舉出所有試驗適用的數(shù)據(jù)管理相關(guān)的SOP(申辦方或CRO的),同時需要明確每個SOP的版本號和生效日期等。
參與試驗數(shù)據(jù)管理的人員必須有項目人員清單,應記錄姓名、部門職能和開始日期。所有參與數(shù)據(jù)管理的人員必須是能勝任并受到良好培訓的,所以應該有數(shù)據(jù)管理人員的簡歷、SOP及項目相關(guān)的培訓記錄。參與試驗數(shù)據(jù)管理的人員需被授予相關(guān)的權(quán)限,如數(shù)據(jù)庫、文件夾、應用工具及相關(guān)系統(tǒng)的權(quán)限。訪問權(quán)限的用戶名、生效日、權(quán)限等級等應該被記錄。
一旦試驗方案被定稿,就會開始設(shè)計、審核、直至批準CRF。所以文檔中要保存有生效日期的試驗方案、空白CRF(包括病人問卷和病人日記)及審核批準的相關(guān)文件。CRF設(shè)計完成后,為使研究者或臨床研究協(xié)調(diào)員更容易理解CRF,從而準確有效地填寫CRF,數(shù)據(jù)管理員需要撰寫CRF填寫說明,并請臨床研究監(jiān)察員(CRA)、生物統(tǒng)計師等相關(guān)項目組人員審核。所以CRF填寫說明的審核和批準的相關(guān)文件應該被保存在文檔中。
如果用紙質(zhì)CRF,其數(shù)據(jù)必須被錄入到臨床數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)(clinical data management system,CDMS)即數(shù)據(jù)庫中。因而,需要對數(shù)據(jù)錄入的規(guī)則尤其是錄入時容易出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)就錄入方法進行定義,撰寫數(shù)據(jù)錄入說明,以期由不同人錄入時也能得到比較一致的數(shù)據(jù)。因此數(shù)據(jù)錄入說明(適用于紙質(zhì)CRF)及其批準文件應該被納入文檔管理中。
CRF通過CRO和申辦方的審核,沒有進一步的修改意見時,可著手數(shù)據(jù)核查計劃書的撰寫并經(jīng)相關(guān)人員的審核。當無進一步修改意見時,使用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(electronic data capture,EDC),數(shù)據(jù)管理員或數(shù)據(jù)庫編程員將在EDC系統(tǒng)上根據(jù)數(shù)據(jù)核查計劃書進行編輯核查(edit check)編程,而其他數(shù)據(jù)管理員將利用已撰寫的測試數(shù)據(jù),對EDC系統(tǒng)進行測試,將所有測試結(jié)果記錄在測試腳本中,并反饋至數(shù)據(jù)庫編程員讓其對編輯核查程序進行修改。修改完成后進行下一輪測試,直至所有測試結(jié)果皆為通過,最終數(shù)據(jù)庫被批準啟動(database go-live),CRF和數(shù)據(jù)核查計劃書被正式批準定稿。反映數(shù)據(jù)庫建立并測試是嚴格按照SOP來進行,并有相應QC,數(shù)據(jù)庫測試用的測試數(shù)據(jù)和測試腳本,如測試記錄、問題列表及更正記錄、數(shù)據(jù)庫啟動的批準文件等是這階段的重要文檔。對于紙質(zhì)CRF,CDMS中會做一些相對簡單的編輯核查編程,數(shù)據(jù)庫也需要測試,并有相應測試數(shù)據(jù)、測試腳本和數(shù)據(jù)庫上線批準文件等。
SAS編程員進行數(shù)據(jù)庫編程時,注釋CRF(an-notated CRF,即帶有數(shù)據(jù)集和變量注釋的空白病例報告表)和數(shù)據(jù)庫建庫說明、注釋CRF和數(shù)據(jù)庫建庫說明的審核和批準文件等應被歸檔。
數(shù)據(jù)管理必須規(guī)范化,數(shù)據(jù)管理的過程中,除了嚴格遵守SOP以外,就單個的臨床試驗,需要制訂數(shù)據(jù)管理計劃書,其相應的審核、批準等文件必須歸入數(shù)據(jù)管理文檔中。流程圖、進程表可作為數(shù)據(jù)管理計劃書的一部分,被撰寫在其中。如單獨成文件,則需歸入文檔中。
如實施醫(yī)學編碼,則醫(yī)學編碼說明(或醫(yī)學編碼指南)必須被撰寫、審核及批準,并歸入數(shù)據(jù)管理文檔中。
臨床試驗中如涉及外部數(shù)據(jù),如中心實驗室、中心心電圖等,需要撰寫外部數(shù)據(jù)傳輸說明,定義外部數(shù)據(jù)的儲存及傳輸路徑、數(shù)據(jù)映射方法和程序及數(shù)據(jù)映射程序的審核和記錄等。如實驗室檢查是利用本地實驗室,那么各機構(gòu)實驗室提供的臨床參考值范圍、變更及變更日期是基本文檔之一。
如報告的嚴重不良事件有不同于臨床數(shù)據(jù)庫(EDC/CDMS)的安全性數(shù)據(jù)庫,則需要制定嚴重不良事件的核查(reconciliation)計劃,并經(jīng)審核批準,有相關(guān)的記錄和批準文件。
1.2 臨床試驗實施階段
臨床試驗實施過程中,可能會有人員的變動,新增加數(shù)據(jù)管理員必須被列入到人員清單中,并提供簡歷、SOP及項目相關(guān)的培訓記錄。離開項目的人員,在人員清單中必須有結(jié)束日期,數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、文件夾等相應的權(quán)限應該被移除,以防止離開后相應權(quán)限被他人繼續(xù)使用,其中止日期等應該被記錄。離開人員和新增加的數(shù)據(jù)管理員之間,在工作上有后續(xù)關(guān)系,則應該有相應的交接記錄。
試驗方案如有更新,所有生效日期的方案版本都必須保存在文檔中。方案的更新如對數(shù)據(jù)采集有影響,CRF則需要相應的更新,其審核、批準文件必須存檔。CRF一旦更新,則相應的數(shù)據(jù)核查計劃書、注釋CRF、數(shù)據(jù)庫說明及EDC/CDMS系統(tǒng)也要進行更新,并做測試。數(shù)據(jù)庫修訂的申請表、數(shù)據(jù)庫修訂記錄、相關(guān)的QC文件以及批準文件、注釋CRF、數(shù)據(jù)庫說明和數(shù)據(jù)核查計劃書的新版本及相應的審核、批準文件都需要歸檔。
數(shù)據(jù)管理員在數(shù)據(jù)核查的過程中,如對數(shù)據(jù)有疑問,應發(fā)出質(zhì)疑,所有質(zhì)疑應列入清單,在清單中,質(zhì)疑的內(nèi)容、質(zhì)疑的發(fā)出人、發(fā)出日期、解決日期都應該被詳細記錄。如使用紙質(zhì)CRF,則紙質(zhì)CRF和質(zhì)疑表/數(shù)據(jù)澄清表被回收后,可以通過適當?shù)姆绞竭M行交接,所有交接必須有記錄,包括內(nèi)容、數(shù)量、時間、發(fā)送人、接收人或快遞編號等。
如醫(yī)學編碼被執(zhí)行,則所有事件編碼的列表,被記錄并更新。
如嚴重不良事件的一致性核查被執(zhí)行,則應隨時更新一致性核查跟蹤表。
試驗進行中,有關(guān)數(shù)據(jù)管理重要決議必須有會議記錄,有關(guān)解決方法被執(zhí)行時也應有記錄,如數(shù)據(jù)管理過程中SOP沒有涉及的流程及規(guī)則發(fā)生,發(fā)生的理由、相關(guān)的決議應該有相關(guān)記錄。數(shù)據(jù)管理員和相關(guān)人員溝通時的重要數(shù)據(jù)管理郵件和電話記錄等包括但不限于與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的處理原則和方法的討論記錄等都應該被歸檔。
試驗進行中,如有視察或稽查等,則應該有相應的視察或稽查報告,有關(guān)數(shù)據(jù)管理的問題是如何對應的,應該有記錄。如重大質(zhì)量問題或錯誤被發(fā)現(xiàn),糾正措施及可能發(fā)生的錯誤的預防措施(CAPA)應該被記錄。
1.3 臨床試驗的結(jié)束階段
最后一位受試者出組,如果所有的質(zhì)疑被解決,數(shù)據(jù)管理員應確認是否所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑都在列表中。如有醫(yī)學編碼被執(zhí)行,則應確認事件編碼都呈現(xiàn)在列表中,并被最終批準,有相應的批準文件。如嚴重不良事件的一致性核查被執(zhí)行,則確認一致性核查跟蹤表被最終更新,一致性的報告被批準,并有相關(guān)文件。如有外部數(shù)據(jù),則應確認在試驗過程中對外部數(shù)據(jù)傳輸進行了詳細記錄,并有一致性核查的記錄。
紙質(zhì)CRF的臨床試驗,應該實施數(shù)據(jù)質(zhì)量控制評估,其最終的數(shù)據(jù)QC記錄,包括抽樣比例、數(shù)據(jù)錯誤率等應該被歸檔。
臨床數(shù)據(jù)管理員可著手撰寫臨床數(shù)據(jù)管理報告,記錄質(zhì)疑的解決狀況、醫(yī)學編碼、嚴重不良事件核查的最終結(jié)果等,并送相關(guān)人員審核。
在數(shù)據(jù)庫鎖定前,應該有數(shù)據(jù)庫鎖定檢查項目的清單,確認鎖庫前相應的數(shù)據(jù)管理工作都被完成。如數(shù)據(jù)庫鎖庫前有數(shù)據(jù)審核會議,則應該有相應的會議記錄,包括出席人員的名字、職位,會議上有哪些決議,有哪些措施要采取等。數(shù)據(jù)庫鎖定如被批準,則應該有相應數(shù)據(jù)庫鎖定的批準文件、聲明等相關(guān)文件。數(shù)據(jù)庫鎖定以后,臨床數(shù)據(jù)管理報告應被定稿并批準,數(shù)據(jù)管理人員的數(shù)據(jù)庫、文件夾、應用工具以及相關(guān)系統(tǒng)的訪問權(quán)限應被移除,并有相關(guān)記錄。
已經(jīng)鎖定的數(shù)據(jù)庫因為數(shù)據(jù)問題需要解鎖時,必須提出申請,得到批準后才能解鎖,并進行數(shù)據(jù)的修訂。然后申請數(shù)據(jù)庫再鎖定,得到批準后實行數(shù)據(jù)再鎖定。解鎖的申請、解鎖的批準文件、修訂部分需有詳細的說明和QC記錄、數(shù)據(jù)庫再鎖定的申請、數(shù)據(jù)庫再鎖定的批準文件及再鎖定的記錄必須歸檔。
數(shù)據(jù)傳輸時,其數(shù)據(jù)傳輸記錄,包括數(shù)據(jù)統(tǒng)計和編程部門收到數(shù)據(jù)的有關(guān)確認文檔等需要歸檔。
試驗結(jié)束時EDC/CDMS的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的數(shù)據(jù)稽查軌跡應該非常完整,被記錄歸檔。
2 數(shù)據(jù)管理的良好文檔管理
2.1 數(shù)據(jù)管理文檔的管理職責
一個臨床試驗對任何一個制藥企業(yè)來說意味著巨大的投資,而數(shù)據(jù)是臨床試驗的核心,數(shù)據(jù)管理文檔對證明用作申報的臨床數(shù)據(jù)的真實可靠性非常重要。試驗主文檔的管理必須作為試驗團隊的職責之一,有必要由專人負責。項目的主要數(shù)據(jù)管理員則應該負責和監(jiān)督數(shù)據(jù)管理文檔的質(zhì)量,協(xié)助試驗主文檔管理者做好數(shù)據(jù)管理文檔維護,以確保其效率、精度和質(zhì)量(表1)。
2.2 試驗文檔中的常見問題
高質(zhì)量的文檔應該滿足國際標準。如ALCOA原則。GCP視察時常常發(fā)現(xiàn)試驗主文檔的一些問題:①無法按GCP視察員的要求為視察員提供完整的試驗主文檔(紙質(zhì)或電子)。②紙質(zhì)試驗主文檔的結(jié)構(gòu)(混亂不清的索引等)不利于及時檢查和評價臨床試驗的實施。③申辦方提供的是非試驗主文檔原件,其和正式的試驗主文檔不一致。④申辦方員工雖然是電子試驗主文檔的系統(tǒng)用戶,卻無法找到視察員所要求的文件。⑤文檔的不完整,對上傳的電子試驗主文檔缺乏有效的QC。比如文檔的準確性、缺頁、錯誤的文檔或掃描的質(zhì)量差。⑥文檔的歸檔錯誤,比如將其他試驗的文檔錯誤存檔。⑦反復發(fā)生的文件標簽錯誤導致審閱時間的浪費。⑧文檔上傳后無跟蹤清單去準確地記錄。⑨按照SOP執(zhí)行的工作或其他事件(如項目組會議、培訓等)沒被一一記錄歸檔,無法再現(xiàn)臨床試驗如何被執(zhí)行。
2.3 數(shù)據(jù)管理文檔的建立和管理
制藥企業(yè)或合同研究組織應該制定相應的SOP以規(guī)范試驗主文檔的管理,并滿足GCP及監(jiān)管當局的要求。主要數(shù)據(jù)管理員應協(xié)助項目主管或其代理去完成試驗主文檔管理計劃書的撰寫,如是數(shù)據(jù)管理獨立的項目,則由主要數(shù)據(jù)管理員負責撰寫。試驗主文檔管理計劃書被批準生效后,應對項目組的所有人員進行培訓。主要數(shù)據(jù)管理員應確保數(shù)據(jù)管理人員準確地理解試驗主文檔的意義及職責,以準確及時地提交數(shù)據(jù)管理文檔,并保證其質(zhì)量。
試驗主文檔管理計劃書可包括以下內(nèi)容但不局限:①試驗主文檔的內(nèi)容、文件夾的結(jié)構(gòu)、文件代碼等;②試驗主文檔保管的中心辦公室/場所及主要聯(lián)絡(luò)人(文檔管理者);③試驗主文檔提交或維護的流程:試驗主文檔提交的時間表、方法及跟蹤記錄等,文檔的命名、版本控制等規(guī)則;④試驗主文檔的質(zhì)控計劃;⑤試驗結(jié)束后試驗主文檔的存檔方式。
試驗實施過程中,一旦試驗的相關(guān)文檔被完成或定稿后,主要數(shù)據(jù)管理員應檢查文檔的質(zhì)量,確保文檔質(zhì)量的準確完整性(命名方式、文檔的版本、批準簽字頁有無等)。所有文檔的提交必須被記錄在文檔的跟蹤記錄中。所有電子文檔盡可能以PDF文件的方式保存,紙質(zhì)文檔在原文件被保存的同時,需要掃描并進行電子存檔。主要數(shù)據(jù)管理員應協(xié)助文檔管理者利用試驗主文檔的QC工具或檢查清單,對數(shù)據(jù)管理文檔進行定期QC,因為試驗期間的長短不同,QC不應少于3次,即第1例受試者入組后1個月左右、最后一例受試者入組后和臨床試驗結(jié)束時。QC時如有發(fā)現(xiàn),應該反映在QC記錄中,并報告給項目主管,協(xié)同文檔所有者討論解決對策。
數(shù)據(jù)庫鎖定后到試驗結(jié)束,數(shù)據(jù)管理文檔最終被存檔前,主要數(shù)據(jù)管理員應該協(xié)同文檔管理者對數(shù)據(jù)管理文檔進行QC,如發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)管理文檔的缺失,則應對缺失原因進行分析,而采取不同對策。如任何紙質(zhì)文檔被保存在其他場所,則應要求相關(guān)人員寄到試驗主文檔計劃書所規(guī)定的文檔保管的中心辦公室。如電子文檔被保存在別處,則應盡快提交到文檔管理者。如某項工作確被執(zhí)行,但未被記錄或記錄文檔遺失則應和具體的工作執(zhí)行者及項目主管書寫相應的備忘錄(notetofile),并提供相應的佐證文件。最終的QC報告應和試驗主文檔一起存檔。最終QC完成后,數(shù)據(jù)管理文檔作為試驗主文檔一部分可按照試驗主文檔計劃書所規(guī)定的方式進行存檔,其電子主文檔可刻錄在光盤(CD或DVD)或U盤上以保證其易讀性,任何時候都能被方便地檢索或查閱。為增加試驗主文檔的安全可靠性,至少有一個以上備份。
3 結(jié)語
良好的試驗主文檔管理對一個臨床試驗的成功與否是非常關(guān)鍵的,一個良好有序的試驗主文檔,其完整性和準確性也是臨床試驗執(zhí)行風格的一種體現(xiàn)。臨床數(shù)據(jù)管理的文檔是試驗主文檔的一部分,其準確完整性是反映數(shù)據(jù)真實可靠性的重要證據(jù)之一。主要數(shù)據(jù)管理員是數(shù)據(jù)管理文檔的主要責任者,良好的臨床數(shù)據(jù)文檔管理,只有在切實地理解臨床數(shù)據(jù)管理的全過程的基礎(chǔ)上,進行嚴格而有效的文檔管理和定期的質(zhì)量控制才是高質(zhì)量數(shù)據(jù)管理文檔的保證。
參考文獻（略）
2016年7月29日，CFDA發(fā)布了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則》《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導原則》《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》，值此一周年之際，CDMC（中國臨床試驗數(shù)據(jù)管理學組）定于2017年7月27-29日在上海召開第四屆年會及會前培訓班。本次年會著重關(guān)注臨床試驗過程的數(shù)據(jù)庫建立及其在試驗后期環(huán)節(jié)中的管理規(guī)范，與數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的關(guān)聯(lián)展開深層次的研討，同時，本年會針對仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中的生物等效性試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)統(tǒng)計的疑難問題與對策，設(shè)置了專題論壇。會前培訓涵蓋，臨床試驗主文檔的藥政要求，如何進行臨床試驗主文檔規(guī)范化管理，電子化技術(shù)在臨床試驗主文檔管理中的應用，并對臨床試驗數(shù)據(jù)文檔管理規(guī)范進行深入討論和分析等。
有血有肉熱心腸的馭時曉筑守一如既往為大伙發(fā)放干貨謀福利，經(jīng)舉辦方授權(quán)，發(fā)起本次會議特惠團購！目前報團20人左右，已有17位團友同道繳費。一起抱團前去？詳情點擊鏈接：關(guān)于召開2017第四屆中國臨床試驗數(shù)據(jù)管理研討會并舉辦會前培訓班的通知（第二輪）通知
聯(lián)系客服
