來 源：夏召弟，馬若昕，王鳳云，文金鳳，王煜棋，孫 寶，賈 璞，鄭曉暉．黨參免疫調(diào)節(jié)活性及其機制的研究進展 [J]. 中草藥, 2023, 54(13):4336-4345.
中醫(yī)正氣理論和正邪相爭理論認(rèn)為，當(dāng)機體正氣旺盛時可抵御外邪、固衛(wèi)肌表、維持氣血精微的正常運行，而當(dāng)正氣不足時會導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。從免疫學(xué)角度出發(fā)，免疫系統(tǒng)具有免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)的功能，這種精巧而有序的免疫應(yīng)答機制與傳統(tǒng)中醫(yī)衛(wèi)氣理論具有異曲同工之處[1]。作為由幾千年積淀孕育而成的中醫(yī)藥文化，我國古代醫(yī)家對機體的免疫功能有著獨到的見解，如《內(nèi)經(jīng)》中“邪之所湊，其氣必虛”“正氣內(nèi)存，邪不可干”等[2]。各版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》給出中醫(yī)相關(guān)診療方案[3,4]，明確了中醫(yī)藥在新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）防治中的重要地位。中醫(yī)藥干預(yù)的優(yōu)勢在于可糾正免疫功能紊亂，增強機體抗病毒功能，達到“祛邪”與“扶正”相結(jié)合，從而延緩或阻斷病情的發(fā)展。
補益類中藥作為天然的動植物產(chǎn)品，具有同源、同體、同用的特點，可調(diào)節(jié)機體免疫功能，其機制不是針對某一疾病的特異環(huán)節(jié)，而在于對機體某種抗病機制起調(diào)節(jié)作用，特別是對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)作用。其中，黨參為我國典型的藥食兩用補益類中藥[5]，口感甘甜，藥性平和，具有補中益氣、健脾益肺、養(yǎng)血生津之功效，臨床用于脾肺氣虛、食少倦怠、咳嗽虛喘、氣血不足、面色萎黃、心悸氣短、津傷口渴、內(nèi)熱消渴等證[6]，并且常作為人參替代品廣泛用于防治機體免疫、消化、循環(huán)、神經(jīng)、呼吸及生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病，具有顯著功效和低不良反應(yīng)[7-8]。
隨著國內(nèi)外學(xué)者對傳統(tǒng)中藥免疫藥理研究的深入，黨參以其廣泛的免疫活性物質(zhì)、顯著促進和調(diào)節(jié)機體免疫功能的功效而受到廣泛關(guān)注，其機制的研究也取得了一定進展。本文擬對黨參免疫調(diào)節(jié)活性及其機制進行綜述，為黨參現(xiàn)代免疫學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)，為闡明補益類中藥免疫調(diào)節(jié)作用的共性及其核心效應(yīng)物質(zhì)的研究提供科學(xué)依據(jù)。
衰老包括生理性和病理性衰老，且容易引起機體各大系統(tǒng)功能減退及出現(xiàn)免疫功能下降所導(dǎo)致的一系列疾病，進而導(dǎo)致壽命的減少和生命質(zhì)量的下降[9-10]。因此如何建立更接近于人體衰老的動物模型模擬衰老的生理和病理變化，以期更好地探究衰老及相關(guān)疾病的機制來盡可能地延緩衰老，已然成為各國學(xué)者研究的熱點。目前衰老相關(guān)的動物模型種類較多，主要包括自發(fā)性、誘發(fā)性和轉(zhuǎn)基因動物，其中D-半乳糖誘導(dǎo)的實驗動物衰老模型與自然衰老動物的病理體征較為相似，且造模時間短、操作簡便、重復(fù)性好[11]。當(dāng)前大量研究者利用該模型，在黨參抗衰老和調(diào)節(jié)機體免疫活性方面開展了一系列的基礎(chǔ)研究。
陳冬梅等[12]通過研究黨參對D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)黨參5、10、15 g/kg均可顯著升高衰老小鼠的臟器系數(shù)，對衰老小鼠脾臟組織病理變化及細胞超微結(jié)構(gòu)有明顯改善作用，并證實長鏈非編碼RNA-mRNA共表達網(wǎng)絡(luò)在黨參增強衰老小鼠免疫過程中發(fā)揮著重要作用。
王晶等[13]研究表明黨參水提物15 g/kg對衰老小鼠胸腺和腎臟組織結(jié)構(gòu)有明顯的保護作用，其機制可能與抑制細胞凋亡、促進血管生成有關(guān)。楊柏齡等[14]則基于基因芯片技術(shù)篩選出36個甘肅黨參對衰老模型小鼠脾臟組織的差異表達基因，其中調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答相關(guān)的基因有17個（10個上調(diào)、7個下調(diào)），因此通過調(diào)節(jié)與免疫應(yīng)答相關(guān)的17個基因的表達，有望發(fā)揮延緩機體衰老的作用。在衰老動物模型中常會出現(xiàn)免疫能力下降的表現(xiàn)，如血清中特異性抗體和補體水平顯著降低，而黨參水煎劑可有效改善此現(xiàn)象，且呈劑量相關(guān)性[15]。
富硒板橋黨參也可促進老年大鼠血清中免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、IgG、IgG1和IgG2a抗體的產(chǎn)生，增加CD4+ T細胞的數(shù)量，改善對抗原的反應(yīng)，增強老年大鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)[16]。此外，富硒板橋黨參可延緩衰老小鼠胸腺和脾臟的萎縮，提高血清補體C3、C4、白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平，降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，進而維持T細胞亞群穩(wěn)態(tài)，表明富硒板橋黨參在增強機體免疫功能方面具有潛在價值[17]。
此外，關(guān)于潞黨參對小鼠皮膚組織光老化過程的保護作用及其機制也開展了相關(guān)研究研究：包括降低光老化小鼠皮膚組織中免疫因子IL-6、TNF-α、TNF-αRⅠ、IL-15及其受體表達[18-19]，直接或間接降低絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中相關(guān)基因和蛋白的表達[20-21]，也可下調(diào)小鼠皮膚組織中死亡因子、死亡因子配體等的表達[22]，從而減少細胞凋亡，抑制皮膚光老化的發(fā)生。綜上，作為藥食兩用的典型補益類中藥，黨參在延緩機體衰老、抗炎、抗光老化及增強免疫功能等方面具有潛在的開發(fā)前景。
目前關(guān)于黨參及其相關(guān)制劑開展的免疫調(diào)節(jié)活性研究主要以復(fù)方黨參口服液（Complex Dangshen Oral Solution，CPO）為代表。體內(nèi)外系統(tǒng)實驗研究均證實，CPO對機體免疫失衡具有一定的調(diào)節(jié)作用[23-26]。在細胞層面，CPO可以促進RAW264.7細胞增殖，增強其吞噬能力，主要機制為通過觸發(fā)MAPK信號通路來增加TNF-α、一氧化氮和IL-6的分泌[23]。
在動物層面，CPO可以增強環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫低下小鼠的胸腺和脾臟指數(shù)、吞噬指數(shù)，協(xié)同刀豆蛋白A和脂多糖誘導(dǎo)脾淋巴細胞增殖，增強遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity，DTH）反應(yīng)，增加血清中IgG和IgM水平。同時，CPO可上調(diào)IL-2、γ-干擾素和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）mRNA水平，及MAPK信號通路中的各種轉(zhuǎn)錄因子c-Jun氨基末端激酶、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和p38發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性[24-26]。
在COVID-19大流行期間，CPO被應(yīng)用于易感人群或免疫低下人群，如體質(zhì)虛弱等人群的預(yù)防及患者預(yù)后的機能恢復(fù)[27]，為補益藥應(yīng)用于COVID-19防治提供了豐富的臨床基礎(chǔ)。黨參制劑對機體免疫系統(tǒng)具有廣泛的調(diào)節(jié)和保護作用，見表1，主要體現(xiàn)在對免疫器官，免疫細胞及免疫分子的整體調(diào)控方面，但具體的免疫調(diào)節(jié)機制及與中醫(yī)藥理論的相關(guān)性仍需進行更加系統(tǒng)和深入地研究。
黨參常見的炮制方法有米炒、清炒、土炒、麩炒、蜜炙、蜜蒸等，其中米炒和蜜炙黨參是臨床最常用的炮制品?！吨袊幍洹?020年版收載了黨參和米炒黨參2種飲片規(guī)格[6]。所謂“藥有個性之特長，方有合群之妙用”，在臨床遣方用藥時，黨參生用長于益氣生津、氣血雙補，米炒長于和胃、健脾止瀉、緩和燥性，蜜炙長于補中益氣、補益潤肺[33]。
中醫(yī)中“脾”的功能是多臟器功能的集合，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中脾是以消化和免疫系統(tǒng)為主的綜合功能單位[34]。免疫分為先天自然和后天獲得性免疫，而中醫(yī)學(xué)中脾為“后天之本”，為氣血生化之源，故脾胃與后天獲得性免疫功能密不可分。脾虛證是一種常見的中醫(yī)證候，脾虛失運，水濕內(nèi)生，消化吸收功能易降低，導(dǎo)致機體抵抗力下降，從而出現(xiàn)免疫功能失調(diào)[35]。因此，從脾虛證的角度研究中醫(yī)藥對機體的免疫調(diào)節(jié)活性，有助于更好地闡釋傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代免疫學(xué)的相關(guān)性和互通性。
目前藥理學(xué)研究中基本以不同因素誘導(dǎo)的脾虛實驗動物模型探討黨參及其炮制品的免疫調(diào)節(jié)活性：劉佳等[36]采用飼喂厚樸三物湯煎劑加饑飽失常建立家兔脾虛證模型，表現(xiàn)出血清中胃泌素、IL-2、γ-干擾素、環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量降低，IL-4、環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）含量升高等免疫功能降低的癥狀，而給予黨參、米黨參、蜜黨參煎液連續(xù)治療5 d后，免疫相關(guān)指標(biāo)水平顯著回調(diào)，進而糾正了脾虛證家兔機體免疫功能紊亂。
王忠清等[37]采用同樣的造模方法發(fā)現(xiàn)不同黨參炮制（黨參、米黨參和蜜黨參）的四君子湯均能有效治療家兔脾虛證，其機制可能與調(diào)節(jié)胃腸激素（胃泌素、胃動素）、免疫因子（IL-2、γ-干擾素、IL-4）及cAMP/cGMP水平有關(guān)。
王梅等[38]采用大黃苦寒瀉下、勞倦過度、饑飽失常誘導(dǎo)建立脾虛大鼠模型，并比較了黨參、小米炒黨參和大米炒黨參對免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)黨參和小米炒黨參組大鼠脾臟指數(shù)顯著升高，大米炒黨參能極顯著升高胸腺指數(shù)，黨參和大米炒黨參可顯著升高白細胞總數(shù)，各給藥組均能降低CD4+/CD8+的值、IgG、TNF-α和IL-6含量。表明不同米炒黨參對脾虛大鼠均有一定的治療作用，而大米炒黨參更有助于增強脾虛大鼠的免疫功能。
帖曉燕等[39]采用ip利血平成功復(fù)制了脾虛泄瀉大鼠模型，發(fā)現(xiàn)紋黨參生熟飲片對其有很好的免疫保護作用，且紋黨參米炒后可顯著增加臟器指數(shù)，有效調(diào)節(jié)血清中TNF-α、IL-6、IL-10水平。引起紋黨參及米炒紋黨參在免疫調(diào)節(jié)和消化系統(tǒng)方面的作用差異可能的機制為輔料大米氣味甘、性平，具補中益氣、健脾和胃、止瀉痢等功效，與紋黨參共炒后，氣變清香，醒脾開胃作用增強，且產(chǎn)生了與健脾止瀉作用相關(guān)的化學(xué)成分。
此外，又以番瀉葉瀉下、番瀉葉加勞倦過度2種因素復(fù)制了小鼠脾虛泄瀉模型，對比黨參（白條黨）米炒前后健脾止瀉藥效的變化。結(jié)果表明，黨參米炒前后均能顯著升高模型小鼠的體質(zhì)量和臟器指數(shù)，且米炒后作用更明顯[40]。進一步證實黨參米炒后健脾止瀉作用增強的科學(xué)性與合理性，為進一步闡釋米炒黨參“生熟異治”的作用機制和指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥提供了理論依據(jù)。
以上研究表明，脾虛動物模型存在細胞和體液免疫功能低下的現(xiàn)象，常表現(xiàn)為免疫器官的發(fā)育受到限制、淋巴細胞及其亞群比例失衡及細胞因子表達異常等，而黨參及其炮制品可使脾虛動物的免疫器官功能顯著回調(diào)，淋巴細胞及其亞群比例和細胞因子表達得到明顯改善，間接發(fā)揮益氣健脾之功，從而增強機體免疫功能[41-42]。
補益類中藥大多能提高機體的免疫功能，而這類藥物的共性之處在于均含有多糖類成分[43-44]，目前大量藥理研究表明中藥多糖具有廣泛的生物活性，是其發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)之一[45]。而傳統(tǒng)經(jīng)驗認(rèn)為黨參“味甜者佳”，是因為黨參中含有大量的糖類，包括單糖、低聚糖和多糖[23]。黨參作為傳統(tǒng)補氣類中藥，黨參多糖是其發(fā)揮藥理活性的主要成分之一，也是目前黨參調(diào)節(jié)免疫研究最多的活性成分，表現(xiàn)為提高機體固有和適應(yīng)性免疫功能和調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫水平。
固有免疫又稱為非特異性免疫，在各種入侵人體的病原微生物后能夠迅速做出反應(yīng)，常見的炎癥反應(yīng)也屬于固有免疫。機體固有免疫包含組織屏障及固有的免疫細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸/堿性粒細胞等。適應(yīng)性免疫又稱為特異性免疫，它發(fā)生在固有免疫后，是淋巴細胞在抗原的刺激下對抗原做出的特異性反應(yīng)，主要包括體液和細胞免疫，在防止感染方面起關(guān)鍵作用。黨參多糖對機體固有和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)作用是通過直接或間接的方式多途徑、多層次實現(xiàn)的[46]，主要涉及對免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質(zhì)功能及水平的影響，見表2。
在免疫器官層面，從黨參中分離純化得到的黨參多糖[25,47]和黨參寡糖[71]均能提高免疫抑制小鼠的免疫器官指數(shù)，進而增強小鼠機體免疫功能。而將黨參多糖制備成黨參多糖納米乳可顯著提高免疫抑制小鼠的免疫器官指數(shù)，且作用效果優(yōu)于同劑量黨參多糖[48,72]。在免疫細胞層面，巨噬細胞是機體重要的免疫效應(yīng)細胞[73]，在被激活后可釋放多種細胞因子，如IL、干擾素、TNF等，可吞噬并消滅病原微生物，參與機體固有和適應(yīng)性免疫。黨參多糖可通過促進Ana-1細胞和RAW264.7細胞的活化與增殖、激活NF-κB信號通路等途徑提高TNF-α、IL-1β和IL-6含量，且呈劑量相關(guān)性[49-50]。
T淋巴細胞作為機體免疫應(yīng)答的重要細胞組分，主要發(fā)揮細胞免疫功能。研究表明黨參多糖可以維持氫化可的松誘導(dǎo)的小鼠外周血CD8+ T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Treg）、輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）的穩(wěn)態(tài)，并維持CD4+/CD8+ T細胞、Th1/Th2細胞、Treg/Th17細胞、IL-10/TNF-α和IL-10/IL-1β的免疫平衡[47]。在免疫活性物質(zhì)層面，免疫球蛋白是一類重要的免疫效應(yīng)分子，可以結(jié)合抗原對機體起到防御和保護作用。研究表明黨參根中分離純化得到的水溶性多糖可顯著增強免疫小鼠血清中特異性IgG、IgG1和IgG2b抗體水平[51]。
補體系統(tǒng)是人體重要的免疫防御系統(tǒng)，在抵御病原微生物、清除機體代謝廢物及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究表明潞黨參多糖5.0 mg/mL可顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的HepG2細胞中C3的表達，提示其可作為一種潛在的C3抑制劑治療補體過度激活所導(dǎo)致的自身免疫性疾病[51-52,74]。李平等[52]研究發(fā)現(xiàn)黨參多糖可提高免疫抑制大鼠體內(nèi)C3、C4、IgG、IgM、IgA水平，調(diào)節(jié)四碘甲狀腺原氨酸、三碘甲狀腺原氨酸的合成與分解，進而改善大鼠的免疫功能。因此，黨參多糖對補體分子可能具有雙向調(diào)節(jié)作用，具體的選擇性和作用機制仍需開展更多的藥理實驗進行深入探究。
綜上，黨參多糖作為天然免疫調(diào)節(jié)劑，可通過提高脾臟、胸腺、肝臟及腸淋巴結(jié)等免疫器官指數(shù)和應(yīng)答，維持淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞平衡，調(diào)節(jié)免疫球蛋白、補體及多種細胞因子水平，充分發(fā)揮促進和恢復(fù)機體免疫功能的有益作用。因此，近年來黨參多糖作為一種安全有效的免疫調(diào)節(jié)劑，在醫(yī)學(xué)或大健康產(chǎn)品領(lǐng)域被廣泛用于病原體和癌癥的疫苗開發(fā)及新型功能性食品的研發(fā)[75-79]，具有良好的應(yīng)用前景。
腸道黏膜不僅是機體消化、吸收營養(yǎng)物質(zhì)的重要場所，而且作為生物體最大的免疫器官具有重要的免疫功能[80]。分泌型免疫球蛋白A、上皮內(nèi)淋巴細胞、微皺褶細胞和細胞因子共同組成腸道黏膜免疫系統(tǒng)，以阻止食物大分子和外來微生物抗原的侵入，保護腸道的結(jié)構(gòu)和正常生理功能。益生菌作為一種活的有機體能夠在腸道內(nèi)定植，維持腸道菌群平衡，刺激腸道免疫組織產(chǎn)生免疫球蛋白、細胞因子，促進淋巴細胞的分化，因此對腸道黏膜免疫具有重要的影響[81]。
付羽萍[82]研究證明，素花黨參菊糖是黨參多糖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及菌群調(diào)節(jié)功能的主要活性組分，它不僅具有益生元活性，還可以通過調(diào)節(jié)小鼠空腸和回腸段的腸道黏膜免疫（降低IL-1β、TNF-α基因及蛋白表達并促進mucin 2和sIgA的分泌）及腸道菌群組成增強機體免疫。
Zou等[83]研究了菊粉對腸黏膜和腸道微生物群的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明，菊粉通過促進mucin 2和sIgA的分泌，恢復(fù)免疫抑制小鼠的腸黏膜免疫，通過增加Oscillibacter、瘤胃球菌、Lachnospiraceae的相對豐度，并降低Deferribacteres的相對豐度，調(diào)節(jié)腸道微生物群的動態(tài)平衡。此外該研究表明菊粉發(fā)揮腸道抗炎作用的具體位置可能為結(jié)腸前的腸段。李寧[84]研究表明黨參菊糖可以恢復(fù)小鼠腸黏膜屏障并調(diào)節(jié)腸道免疫應(yīng)答，從而改善小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎，提示黨參菊糖具有開發(fā)為自身免疫疾病治療藥物的潛力。
Zou等[85]從黨參中分離出的一種酸性多糖及其衍生物在體內(nèi)外均顯示出良好的腸道免疫活性。表現(xiàn)為脾指數(shù)及CD4+/CD8+ T淋巴細胞比率增加，血清中IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β、TNF-α和sIgA含量升高，推測腸道免疫系統(tǒng)可能是該酸性多糖的靶點。最新研究表明黨參多糖可降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織中丙二醛、IL-6、TNF-α表達水平，提高超氧化物歧化酶活性和IL-10表達水平，其機制可能與抗脂質(zhì)過氧化、抑制NF-κB信號通路及減少炎癥因子釋放有關(guān)[86]。
此外，黨參多糖還可提高回腸sIgA、乳酸桿菌的數(shù)量和盲腸中的乙酸含量[25]。Tang等[87]研究表明，黃芪多糖300 mg/kg和黨參多糖600 mg/kg聯(lián)合給藥可顯著改善結(jié)腸炎小鼠的炎癥狀態(tài)和組織損傷，聯(lián)合給藥的獨特功效依賴于芳烴受體的激活和異戊酸、丁酸的上調(diào)。而免疫調(diào)節(jié)機制涉及減輕結(jié)腸黏膜損傷，恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)進而重建免疫平衡。以上研究表明，黨參多糖在腸道菌群和微生物群的交互作用下，可分解為特定的活性小分子而被機體吸收發(fā)揮潛在的益生元效應(yīng)，所以黨參多糖和腸黏膜免疫的關(guān)系成為近年來免疫學(xué)研究的熱點。
綜上，黨參多糖具有潛在益生元效應(yīng)，在改善動物腸黏膜免疫、恢復(fù)腸道菌群的紊亂和調(diào)節(jié)微生物群等方面具有重要作用，此外，也為以黨參多糖作為益生元新型微生態(tài)制劑及各類功能型產(chǎn)品的開發(fā)奠定基礎(chǔ)，同時也為發(fā)現(xiàn)補益類中藥的效應(yīng)物質(zhì)提供理論依據(jù)。
多糖是自然界中廣泛存在的一類生物大分子，具有穩(wěn)定性、安全性、生物相容性和豐富的生物活性等優(yōu)勢，但其在水中的溶解性較弱，這也影響了多糖活性的進一步發(fā)揮。因此，尋找新的具有高活性的多糖已成為天然藥物及保健品研發(fā)中的重要組成部分。隨著國內(nèi)外對多糖研究的不斷深入，已建立一系列多糖提取純化方法、結(jié)構(gòu)分析、修飾方法及生物活性篩選方法[88]，其中通過化學(xué)、物理學(xué)及生物學(xué)等手段對多糖分子進行結(jié)構(gòu)改造，以獲得眾多結(jié)構(gòu)類似衍生物的方法即為多糖分子修飾。
經(jīng)分子修飾后的多糖空間結(jié)構(gòu)、相對分子質(zhì)量及取代基種類、數(shù)目和位置等均發(fā)生了一定的改變，結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，相應(yīng)地這些因素又會對多糖理化性質(zhì)及其生物活性產(chǎn)生影響。因此，選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽χ兴幎嗵墙Y(jié)構(gòu)進行分子修飾，可改善其原有的理化性質(zhì)，增強生物活性或產(chǎn)生新的藥用價值，不僅有助于研究多糖的構(gòu)效關(guān)系，還是發(fā)現(xiàn)和研制多糖類藥物的重要途徑[46]。
研究表明，分子修飾的黨參多糖及聯(lián)合應(yīng)用也可顯著提高動物免疫器官、免疫細胞、免疫活性物質(zhì)的功能和水平，增強體內(nèi)外免疫調(diào)節(jié)活性，見表3，具有開發(fā)成新型保健品和功能性食品的潛力[85]，極大地促進了傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代生活接軌。其中硒化和硫酸化是黨參多糖最常見的分子修飾方法。
在畜禽生產(chǎn)研究中，黨參多糖也表現(xiàn)出提高動物生產(chǎn)性能、調(diào)節(jié)腸道微生物、增強機體免疫等多種生物學(xué)功能，因此，黨參多糖作為黨參中最具代表性的免疫活性成分，在新型免疫增強劑的開發(fā)方面擁有廣泛的應(yīng)用前景。
斷奶仔豬具有生長發(fā)育快、對疾病的易感性高的生理特性，傷寒會導(dǎo)致其脾氣虛弱，斷奶、轉(zhuǎn)圈應(yīng)激會使其免疫力降低。針對斷奶仔豬的生理特性，以健脾益氣、補腎益精為指導(dǎo)原則，楊曉宇[102]以黨參多糖為主要成分制備并評價了參杞顆粒對保育豬生長性能和免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)日糧中添加1%劑量的參杞顆粒連續(xù)飼喂2周以上可顯著提高斷奶仔豬豬瘟抗體及免疫球蛋白水平，為黨參及其活性多糖在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用提供了合理借鑒。
進一步研究也證實在仔豬飼糧中添加黨參多糖后能提高血清中γ-干擾素、IL-2、IL-4和IL-6含量，且呈劑量相關(guān)性[103]。還可增加仔豬小腸黏膜sIgA、IgM和IgG的蛋白及mRNA的相對表達，進而提高仔豬的腸黏膜免疫[104]。此外，黨參多糖還可促進仔豬十二指腸、空腸、回腸中各類免疫球蛋白表達水平，且高劑量組提高腸道免疫力效果更佳[105]，為推動其在養(yǎng)豬生產(chǎn)中的應(yīng)用提供實踐基礎(chǔ)。
劉寬輝等[106]采用水提醇沉法提取黨參多糖后以體內(nèi)外實驗驗證其增強雞免疫活性的作用，結(jié)果表明黨參多糖31.125、62.25、125、250、500 μg/mL均能顯著促進淋巴細胞增殖，提高血清雞新城疫抗體效價和IL-2、γ-干擾素含量。有研究發(fā)現(xiàn)，黨參多糖可顯著提高雞的免疫器官指數(shù)，提高巨噬細胞的吞噬指數(shù)及脾淋巴細胞分泌IL-2，促進雞外周血淋巴細胞增殖，且呈劑量相關(guān)性[107-108]。
黨參多糖25 mg/L可以緩解雞球蟲疫苗免疫對雞增重的不良影響，提高雞球蟲疫苗的免疫效果[109]；而素花黨參多糖100 mg/kg對免疫抑制烏雞具有促進生長、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡及提高免疫功能等作用[110]。張孝清等[111]發(fā)現(xiàn)復(fù)方黨參口服液可以通過改善免疫應(yīng)激雛雞免疫器官中活性T、B淋巴細胞的陽性率，顯著提高雞體液和細胞免疫水平。因此黨參多糖具有增強雞免疫活性作用，可作為中獸藥免疫增強劑進行研發(fā)。
除了上述總結(jié)的代表性成分黨參多糖具有免疫調(diào)節(jié)活性外，黨參提取物及其他化合物在免疫調(diào)節(jié)活性及其機制研究方面也取得了一定進展，見表4。
高石曼[112]發(fā)現(xiàn)黨參醇提物中丁香苷、黨參苷I、黨參炔苷等活性成分可促進免疫細胞的增殖，并調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。曹發(fā)昊等[113]發(fā)現(xiàn)黨參總皂苷制成納米乳后，可增強免疫抑制小鼠的細胞、體液和非特異性免疫功能，可以作為免疫增強劑用于保健品或藥品。此外，一項大型的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證實了黨參-靈芝-當(dāng)歸提取物的混合物具有免疫調(diào)節(jié)功能：在105例接受化療或放療的患者治療6周后，可恢復(fù)了機體內(nèi)免疫細胞計數(shù)，而58例乳腺癌患者血清中各類免疫細胞水平顯著降低，表明黨參提取物可能會改善癌癥患者的免疫功能并提高抗繼發(fā)感染的能力[120-121]。因此，黨參中存在眾多的免疫活性成分，可被廣泛用于免疫調(diào)節(jié)劑的開發(fā)，但其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功效的物質(zhì)基礎(chǔ)還需通過更多的實驗研究進一步明確。
補益類中藥作為天然的動植物產(chǎn)品，具有同源、同體、同用的特點，大多能夠提高機體的免疫功能，而黨參作為其中具有代表性的藥食兩用類補氣類中藥，對機體免疫功能具有肯定的調(diào)節(jié)作用，并且通過化學(xué)修飾、聯(lián)合應(yīng)用及開發(fā)劑型等方式可進一步提高黨參及其活性化合物的免疫調(diào)節(jié)能力?；邳h參在臨床和動物免疫調(diào)節(jié)活性及其機制等方面的研究和實踐基礎(chǔ)，已開發(fā)出一系列功能飲料、保健醋、泡騰顆粒劑、口服液等保健食品[77-81]，并且作為腸道菌群調(diào)節(jié)劑和免疫增強劑添加在動物飼料中，促進了現(xiàn)代畜牧產(chǎn)業(yè)的綠色健康發(fā)展，為今后多樣化開發(fā)和研究中藥免疫增強劑提供了參考。
然而，黨參及其活性化合物免疫調(diào)節(jié)作用及其機制的研究主要還集中在基礎(chǔ)的免疫學(xué)分析水平，評價指標(biāo)基本圍繞常見的免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質(zhì)，較少結(jié)合代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)來綜合評價其對機體免疫功能的影響，故現(xiàn)有的研究尚不能系統(tǒng)地闡明黨參調(diào)節(jié)免疫功能的作用機制。因此，今后還需輔助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段開展大量扎實的基礎(chǔ)研究和臨床研究，對于新型中藥免疫增強劑的研制與開發(fā)、產(chǎn)品質(zhì)量控制及中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展具有重要意義。
此外，關(guān)于黨參調(diào)節(jié)免疫的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及體內(nèi)核心效應(yīng)物質(zhì)、黨參中典型的活性成分的藥動學(xué)和組織分布的研究相對匱乏，基本是以黨參多糖作為其發(fā)揮藥效的潛在成分進行展開，而對黨參其他類型化合物的免疫調(diào)節(jié)活性及其機制仍需進一步突破；并且關(guān)于黨參補氣的傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫的相關(guān)性還需進行更加系統(tǒng)的研究。
課題組基于以上需求，正在開展以傳統(tǒng)中醫(yī)“氣”的理論為指導(dǎo)，以“氣”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫的相互聯(lián)系為基礎(chǔ)，全面分析免疫功能紊亂大鼠體內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)因果規(guī)律，及黨參干預(yù)后對大鼠免疫功能的動態(tài)調(diào)節(jié)作用的工作。其次，以黨參為研究對象，從藥物代謝的角度出發(fā)研究其在免疫功能紊亂大鼠中的組織分布及其規(guī)律，并以免疫器官為突破口尋找黨參調(diào)節(jié)大鼠免疫功能的核心效應(yīng)物質(zhì)群（藥效物質(zhì)基礎(chǔ)）及其作用機制，擬為黨參“補氣”的現(xiàn)代化闡釋提供參考依據(jù)，為免疫調(diào)節(jié)藥物的開發(fā)提供更多研究基礎(chǔ)。
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