《Journal of Clinical Medicine》雜志2019年7月25日在線發(fā)表法國和羅馬尼亞的Mirela Diana Ilie,Hélène Lasolle和Gérald Raverot撰寫的綜述《垂體腫瘤新興的和新穎的治療。Emerging and Novel Treatments for Pituitary Tumors》（DOI:10.3390/jcm8081107）。

 垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNETs)的一個亞群具有進襲性（aggressive）行為，盡管最佳地使用了標(biāo)準(zhǔn)化的治療(手術(shù)、常規(guī)藥物治療和放射治療)，但對治療表現(xiàn)出抵抗性和/或多次復(fù)發(fā)。迄今為止，對于進襲性 垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNETs)，替莫唑胺(TMZ)一直是最常用的治療方案，并提高了有應(yīng)答反應(yīng)者的5年生存率。然而，考慮到事實上大約只有三分之一的患者在替莫唑胺(TMZ)的第一個療程中表現(xiàn)出部分或完全的應(yīng)答反應(yīng)，而在替莫唑胺(TMZ)的第二個療程中出現(xiàn)應(yīng)答反應(yīng)的患者更少，因此迫切需要其他治療方案。新出現(xiàn)的治療方法主要包括肽受體放射性核素治療(20例)、血管內(nèi)皮生長因子受體靶向治療(12例)、酪氨酸激酶抑制劑(10例)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑(6例)，以及最近出現(xiàn)的免疫檢查點抑制劑(1例)。在這里，我們提出了在文獻中發(fā)表的每一種治療方法的得到的臨床病例。目前最有希望的治療方法（根據(jù)在一定數(shù)量的病例中取得的部分放射學(xué)反應(yīng)）是免疫檢查點抑制劑、肽受體放射性核素治療和血管內(nèi)皮生長因子受體靶向治療。在未來，這些治療方法的進一步改進和其他新穎的治療方法的發(fā)展，以及它們在個性化醫(yī)療中的應(yīng)用，以及對聯(lián)合治療方法的更好理解，有望為具有進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）的患者帶來更好的結(jié)果。

1.  引言

垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNETs)是典型的進展緩慢的垂體腺前葉腫瘤，多數(shù)病例易通過藥物治療或手術(shù)治療。然而，其中一些腫瘤表現(xiàn)出進襲性行為，或是局部侵襲性，且生長迅速，或表現(xiàn)出耐藥性，和/或多次復(fù)發(fā)，盡管使用最佳標(biāo)準(zhǔn)治療(手術(shù)、常規(guī)藥物治療和放射治療)。在極少數(shù)情況下，腫瘤甚至可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。因此，需要另一種治療方法治療進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括垂體癌。迄今為止，替莫唑胺(TMZ)，作為一種口服烷基化藥物，在目前臨床應(yīng)用最多。雖然對進襲性垂體內(nèi)分泌腫瘤，包括垂體癌，使用替莫唑胺（TMZ）已經(jīng)顯著提高應(yīng)答反應(yīng)者的5年生存率(包括總體生存率和無進展生存率)，一旦標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，并將其作為一線化療，在最大的已發(fā)表的研究系列中，相當(dāng)大比例的患者或對替莫唑胺無應(yīng)答反應(yīng)(30%的患者在一線替莫唑胺治療中表現(xiàn)為疾病進展(PD)，或者在停止替莫唑胺治療后進展。此外，對第二次替莫唑胺（TMZ）的應(yīng)答反應(yīng)效果較差，因此需要其他治療方案。幾種新的治療方法，特別是肽受體放射性核素治療(PRRT)，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF)‐靶向治療，酪氨酸激酶(TK)抑制劑，PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑，以及最近，免疫檢查點抑制劑，開始出現(xiàn)治療進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在這篇綜述中，為了報道對這些不同治療的反應(yīng)，以及為了獲得的發(fā)表的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，我們使用了得到的這些信息，McCormack 2018等在最近的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(ESE)使用與對進襲性垂體內(nèi)分泌腫瘤治療的調(diào)查相同的標(biāo)準(zhǔn):(1)放射影像學(xué)反應(yīng):完全反應(yīng)(CR) =無明顯腫瘤；部分反應(yīng)(PR) ≧30%腫瘤消退；疾病穩(wěn)定(SD) ≦30%腫瘤消退，以及< 10%腫瘤大小增加；疾病進展(PD) ，腫瘤大小增加≧10%的或新的轉(zhuǎn)移，以及(2)生化反應(yīng):完全反應(yīng)(CR) =激素水平正?；糠址磻?yīng)(PR)≧激素水平降低20%，疾病穩(wěn)定(SD)，激素水平變化 ≦20%，疾病進展(PD) 激素水平增加≧20%。

2. 替莫唑胺（Temozolomide ，TMZ)

替莫唑胺（TMZ）通過使DNA甲基化而起作用，進而導(dǎo)致不可逆的DNA損耗和細胞死亡。O6‐甲基鳥嘌呤‐DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)，一種內(nèi)源性DNA修復(fù)酶去除添加甲基團，可能抵消替莫唑胺（TMZ）的細胞毒性作用，因此，低水平的MGMT表達可以預(yù)測替莫唑胺（TMZ）治療的較好的反應(yīng)。對于膠質(zhì)母細胞瘤，MGMT啟動子的甲基化導(dǎo)致基因沉默，較低水平的MGMT的表達是一個頻繁的事件，并且MGMT的甲基化狀態(tài)被證明是與蛋白表達水平相關(guān)的(由免疫組化決定)，且是可靠的替莫唑胺（TMZ）反應(yīng)的預(yù)后標(biāo)志物。相反，在垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，MGMT基因的甲基化狀態(tài)尚未被證明與蛋白質(zhì)表達水平相關(guān)(提示其他因素可能影響MGMT基因轉(zhuǎn)錄)，因此，免疫組化是目前推薦用于評估垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）的O6‐甲基鳥嘌呤‐DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)狀態(tài)。

在關(guān)于替莫唑胺（TMZ）所發(fā)表的最大研究系列文章中，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會（ESE）調(diào)查157例進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）和垂體癌的患者，采用替莫唑胺（TMZ）作為一線化療方案治療。37%的患者顯示放射影像學(xué)反應(yīng)31% 部分反應(yīng)(PR）, 6%完全反應(yīng)（CR)，另有33%的患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD），最后30%的患者出現(xiàn)疾病進展（PD）。最大的放射影像學(xué)反應(yīng)發(fā)生在三個月內(nèi)，23%的病例在6個月內(nèi)，59%的病例在6個月內(nèi)。在生化反應(yīng)方面，19%顯示完全反應(yīng)（CR)、34% 顯示部分反應(yīng)（PR）、27%顯示疾病穩(wěn)定（SD）和21% 顯示疾病進展（PD）。

臨床功能性腫瘤患者對替莫唑胺（TMZ）反應(yīng)較好，與MGMT狀態(tài)無關(guān)，這些腫瘤在替莫唑胺（TMZ）治療后縮小的可能性是對應(yīng)的無功能性腫瘤的3.3倍。考慮到患者的較低MGMT狀態(tài)(定義為<10%)，比中間狀態(tài)的患者顯示有更好的反應(yīng)(10%-50%)，這兩類患者的反應(yīng)都比有高MGMT狀態(tài)(>50%)的患者的反應(yīng)好。此外，僅在MGMT較低的患者記錄到完全反應(yīng)(CR)。同時接受放射治療的病人(接受Stupp方案，即，給予6周的分割放射治療，同時使用替莫唑胺每天75 mg/m², 接著每天替莫唑胺150 -200毫克/m²，連續(xù)5天，每28天，持續(xù)6-12個月，或本方案的變化，也顯示反應(yīng)率增加了2倍。

低MGMT狀態(tài)不僅預(yù)示著對一線替莫唑胺的反應(yīng)更好，也預(yù)測一線替莫唑胺（TMZ）治療下患者的生存率。此外，在同一研究中， 5例復(fù)發(fā)/進展性疾病患者接受第二次替莫唑胺治療,其中一例MGMT狀態(tài)低的患者表現(xiàn)為部分反應(yīng)（PR），另一例患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD），而兩名高MGMT(定義為>10%)狀態(tài)的患者有疾病進展(PD),從而引出一些結(jié)論，低MGMT狀態(tài)的患者也可能對替莫唑胺的第二次治療產(chǎn)生反應(yīng)。特別有趣的是，考慮到在一線使用替莫唑胺（TMZ）治療后,疾病進展（PD）并不罕見(ESE調(diào)查顯示，25%的患者有完全反應(yīng)CR，40%患者有部分反應(yīng)PR，48%疾病穩(wěn)定SD的患者出現(xiàn)疾病進展PD)，而在給予替莫唑胺（TMZ）作為第二次治療時，18例患者中僅有2例出現(xiàn)疾病進展（PR），(雖然其中一人接受了替莫唑胺（TMZ ）+貝伐單抗治療)，18例患者中有5例疾病穩(wěn)定SD(盡管其中3例患者還給予其他治療)，其余11例患者出現(xiàn)疾病進展（PD）。

ESE（歐洲內(nèi)分泌學(xué)會）關(guān)于進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）的指南，包括垂體癌，也推薦將替莫唑胺（TMZ）作為單藥治療(150-200 mg/m² /天，每28天連續(xù)5天)或如果患者以前沒有達到最大放射治療劑量，則按照Stupp方案。這種治療方法應(yīng)該在三個周期后進行評估，以確定有反應(yīng)者，并在對一線替莫唑胺（TMZ）治療有反應(yīng)者中，當(dāng)注意到有持續(xù)的治療效果時，治療應(yīng)持續(xù)6個月或更長時間。有關(guān)替莫唑胺（TMZ）長期治療的數(shù)據(jù)太過缺乏，難以建議長期維持治療，然而，臨床觀察表明，應(yīng)該維持替莫唑胺（TMZ）治療，只要它能有效地控制腫瘤進展和激素分泌，且被很好的耐受。

最常見的替莫唑胺治療垂體內(nèi)分泌腫瘤患者的的副作用是疲勞，細胞減少，和惡心/嘔吐，但也有報道其他的副作用，包括聽力下降、頭痛、低血壓、腦水腫、腎上腺危象和肝功能檢測異。當(dāng)前的指南建議在28天期間給予替莫唑胺（TMZ）治療的的5天內(nèi)采用預(yù)防性止吐治療，在每個替莫唑胺（TMZ）周期開始前，在28天為周期的第22天、在第一個周期進行到一半時、以及治療停藥后2-4周，進行血液學(xué)檢查，并監(jiān)測肝功能。此外，預(yù)防性抗生素治療(戊脘脒pentamidine或甲氧芐氨嘧啶‐磺胺甲惡唑trimethoprim‐sulfamethoxazole)已被推薦用于有明顯的淋巴細胞減少或采用劑量密集的方案的，同步放療，或皮質(zhì)醇增多癥(由于庫欣綜合征或口服皮質(zhì)類固醇)的病人。

3.酪氨酸激酶(TK)抑制劑

酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種口服藥物，可以降低靶蛋白質(zhì)的酪氨酸激酶（TK）磷酸化。對于垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）, 正在興起使用酪氨酸激酶（TK）抑制劑的治療，其主要目標(biāo)是靶向ErbB家族信號通路。在ErbB受體的四個成員中:ErbB1(也被稱為表皮生長因子受體(EGFR)或HER1, ErbB2(或HER2/Neu)， ErbB3(或HER3)，和ErbB4(或HER4)，前兩個是在垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）中被研究最多的。

現(xiàn)有的臨床前和臨床證據(jù)主要涉及泌乳素細胞和促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤，最近由Ben‐Shlomo和Cooper進行了綜述。體內(nèi)和體外的實驗均顯示使用酪氨酸激酶(TK)抑制劑治療,細胞增殖降低/腫瘤大小縮小,和/或泌乳素細胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細胞腫瘤的激素分泌減少。

考慮到已發(fā)表的病例(表1)，在8例ErbB1/ErbB2雙抑制劑拉帕替尼(lapatinib)治療的病例中，其中6例為以前未用替莫唑胺（TMZ）治療過的對多巴胺耐藥的泌乳素細胞腫瘤。6個月時，這些病例，在腫瘤體積方面，表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）(4例)或疾病進展（PD）(2例)。在激素分泌方面，部分反應(yīng)PR(3例)或疾病進展PD(3例)。另外4例腫瘤類型不明，分別接受拉帕替尼（lapatinib）和(ErbB1抑制劑)厄洛替尼（erlotinib）治療或(多靶點酪氨酸抑制劑)舒尼替尼（sunitib）作為替莫唑胺(TMZ)治療后二線或三線治療，顯示疾病進展（PD）。

酪氨酸激酶抑制劑的副作用主要與它們同時靶向正常組織有關(guān)。酪氨酸激酶抑制劑的毒性作用隨靶向的酪氨酸激酶的功能和酪氨酸激酶的潛能的不同而不同。遇到的酪氨酸激酶抑制劑的副作用包括血液學(xué)副反應(yīng)(貧血、中性粒細胞減少，和血小板減少)，高血壓，血栓/栓塞，心肌梗死，出血，皮疹，腦水腫，惡心嘔吐，腹瀉，便秘，肌肉痙攣，骨骼改變，疲勞，發(fā)熱，神經(jīng)病變，肝臟酶升高?？偟膩碚f，拉帕替尼，耐受性好，其最常見的副作用包括腹瀉(可能受劑量限制)，中度疲勞，惡心和痤瘡樣皮疹。

盡管到目前為止，已經(jīng)在垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中提出酪氨酸激酶抑制劑，靶向ErbB通路，酪氨酸激酶抑制劑不僅針對這一通路。事實上，目前有20多個已被批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑，其中一些具有多個靶點，可以根據(jù)其分類，主要靶向EGFR、VEGF受體(VEGFR)、斷點簇區(qū)‐Abelson激酶(Bcr‐Abl)以及間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑。考慮到VEGF也被顯示與垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病機制有關(guān)，而ALK7基因與泌乳素細胞腫瘤增殖增加有關(guān)，而更個性化地選擇酪氨酸激酶抑制劑會有望在未來讓這種療法能轉(zhuǎn)化出有更好的反應(yīng)。

4. VEGF（血管內(nèi)皮生長因子的）靶向治療

VEGF靶向治療是另一種新興的治療方案。貝伐單抗,作為抗VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）單克隆抗體，是用于垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要選擇，但一些酪氨酸激酶（TK）抑制劑如舒尼替尼，也靶向VEGFR通路。

Lloyd等在148個垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs），其中6例是垂體癌，中發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達呈上升趨勢，通過免疫組織化學(xué)，在未經(jīng)治療的生長激素細胞腫瘤，靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤，非嗜酸細胞零細胞腫瘤，以及垂體癌中，與其他腫瘤亞型相比，而相較附近的非腫瘤組織組織。VEGF在腫瘤組織中的表達減少。在另一組197例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，58.9%的免疫組化顯示VEGF高表達。更為常見的在促性腺激素細胞垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中發(fā)現(xiàn)VEGF高表達(高29例相比低8例)、在泌乳素細胞垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中發(fā)現(xiàn)VEGF高表達（）高17例相比11例低），以及在無功能性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中發(fā)現(xiàn)VEGF高表達(40例高相比30例低)，而在促腎上腺皮質(zhì)激素細胞、促生長激素細胞和促甲狀腺激素細胞垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，近一半的腫瘤顯示高VEGF表達水平和一半顯示低VEGF表達。

迄今為止，貝伐單抗或是作為單藥治療給藥，或是以不同的方式聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）、替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合放療或帕瑞肽（pasireotide）治療5例促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，其中4例為垂體癌(表2)，5例中的4例顯示疾病穩(wěn)定（SD），而在貝伐單抗與TMZ和放療相關(guān)的病例中，獲得了完全反應(yīng)（CR）。在ESE的調(diào)查中，報道另外7例接受貝伐單抗單藥治療或聯(lián)合替莫唑胺治療(表2)，以部分反應(yīng)（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）為結(jié)果，但遺憾的是沒有提供關(guān)于腫瘤類型的詳細信息。然而,值得注意的是，從在ESE調(diào)查中發(fā)現(xiàn)18例患者中，患者在停止治療后出現(xiàn)疾病進展，然后給予第二次替莫唑胺（）TMZ）治療，只有兩名患者出現(xiàn)后續(xù)部分反應(yīng)（PR）癥狀，其中一人接受貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）治療。

貝伐單抗最常見的副作用包括高血壓和蛋白尿，然而動脈血栓形成，包括急性心肌梗死，靜脈血栓栓塞，出血、胃腸道穿孔和傷口愈合并發(fā)癥也有報道。

有趣的是，多巴胺也是VEGF信號的抑制劑，并已被提出作為一種新型抗血管生成治療，通過穩(wěn)定異常血管起作用，而且這樣做還可以提高其他藥物的療效。在最近的一項研究中，Chauvet等單獨用溴隱亭、單獨用阿西替尼(axitinib,一種血管內(nèi)皮生長因子受體 VEGFR抑制劑)或將兩種藥物聯(lián)合使用，治療出血性泌乳素細胞腫瘤的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)溴隱亭不僅阻斷腫瘤生長，還可誘導(dǎo)異常血供的消退和血管結(jié)構(gòu)的正?；０⑽魈婺?/span>（axitinib）還能抑制腫瘤生長，改善血管重塑(remodeling)，而只有溴隱亭聯(lián)合阿西替尼治療能抑制瘤內(nèi)出血，恢復(fù)血管灌注。這符合較早的實驗，表明在對多巴胺耐藥的泌乳素細胞腫瘤模型中VEGF表達增加:當(dāng)給予抗VEGF治療時，觀察到血管密度和細胞增殖/腫瘤大小兩者均呈下降趨勢。此外，在25個研究的主要培養(yǎng)物中，有13個培養(yǎng)物中有≧15%的，顯示生長抑素和生長抑素類似物帕瑞肽（pasireotide）能使人無功能垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤降低VEGF的分泌。

5. mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑

在人垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，已有報道，有PI3K/Akt/mTOR通路的上調(diào)和/或過度活化。而在體外人垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤培養(yǎng)和體內(nèi)小鼠模型及細胞系中，這一通路的抑制劑被證明具有抗腫瘤作用。

在PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑中，口服活性mTOR抑制劑依維莫司（everolimus ，EVE)，是唯一一種已在患者中進行測試的藥物，迄今已報告6例(表3)。依維莫司,通過與一種名為FKBP12的蛋白質(zhì)結(jié)合，抑制mTOR及其下游信號級聯(lián)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減低，細胞生長減少，細胞周期停滯。在體外的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤模型中，依維莫司給藥后可導(dǎo)致細胞增殖受到抑制，細胞活力降低，促進細胞凋亡。

對于使用依維莫司治療的病例，在以前唯一一個未使用過替莫唑胺（TMZ）治療的病例中，患者腫瘤體積12個月達到穩(wěn)定，泌乳素水平下降(在此之后未獲得資料)。然而，在5個病例中，依維莫司被嘗試在之前接受過替莫唑胺（TMZ）治療的患者中作為二線或三線治療使用，有4例不成功，而有1例促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌中含有mTOR通路突變(STK11/F298L)，該患者先出現(xiàn)短暫的疾病穩(wěn)定（SD），然后顯示進展。

對人類無功能性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行的初步培養(yǎng)的臨床前研究表明，當(dāng)與生長抑素類似物(SSA)——奧曲肽或帕瑞肽結(jié)合時-依維莫司顯示出增強的療效，包括從無效變?yōu)橛行?/span>；在向AtT‐20(小鼠促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤)細胞系中添加奧曲肽，也是如此。然而，在使用依維莫司治療無效的5例中，有1例患者患有促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌，沒有接受伴隨的生長抑素類似物（SSA）治療，另一名患者有促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌不能耐受生長抑素類似物（SSA），因此只接受過一次注射，而其余3例患者腫瘤類型不詳，依維莫司治療是否存在與生長抑素類似物（SSA）的相關(guān)性也不清楚。

就依維莫司的副作用而言，最常見的通常是輕微的，包括疲勞、皮疹、口腔炎、腹瀉、骨髓抑制、高血糖癥、高脂血癥。然而,mTOR抑制劑也可以有較少的常見副作用，如癥狀性非傳染性肺炎，可危及生命。

臨床前的研究，無論是在人垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的初步培養(yǎng)中，或是小鼠模型或細胞系中，也顯示單獨或聯(lián)合使用mTOR抑制劑，應(yīng)用PI3K抑制劑有希望治療進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（aggressivePitNETs），值得注意的是，臨床批準(zhǔn)的PI3K抑制劑已經(jīng)存在。此外，PI3K/mTOR雙抑制劑，單獨或聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）在體內(nèi)和體外小鼠模型中已得到試驗，具有協(xié)同抗腫瘤作用。

6. 免疫檢查點抑制劑

最近證明(特別是功能性的)垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯示存在腫瘤浸潤的T淋巴細和表達程序性死亡配體1 (PD - L1)， 這是對免疫檢查點抑制劑治療有反應(yīng)的潛在的生物標(biāo)志物，給在這些腫瘤中免疫檢查點抑制劑的可能療效帶來希望。免疫檢查點抑制劑，通過阻斷T細胞功能/激活的抑制信號來工作，否則這些信號會讓腫瘤逃避免疫反應(yīng)。更準(zhǔn)確地說，這些分子作用通過阻斷在T細胞上發(fā)現(xiàn)的CTLA‐4（細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4）或PD‐1，或在腫瘤細胞和抗原呈遞細胞上發(fā)現(xiàn)的其配體PD‐L1。通過這樣做，免疫檢查點抑制劑增強T細胞的功能，并重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此有利于破壞腫瘤細胞。

一個單獨的功能性促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌的例子，以前用替莫唑胺（TMZ）和卡鉑治療，在文獻中已有報道，具有提示烷基化‐誘導(dǎo)的超突變。在使用免疫檢查點抑制劑前的治療順序，包括兩次神經(jīng)外科手術(shù)，放射治療療，另外兩次神經(jīng)外科手術(shù)，帕瑞肽，卡麥角林，四個周期的替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合卡培他濱，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，另外兩個周期替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合卡培他濱治療后，2個周期的依托泊苷和卡鉑，然后對原發(fā)腫瘤進行再次放射治療，不久之后開始進行免疫治療?；颊卟捎脙煞N免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療，共5個周期的納武單抗（nivolumab）(一種抗PD‐1單克隆抗體，每三周1 mg/kg)聯(lián)合使用伊匹單抗（ipilimumab）(一種抗CTLA‐4單克隆抗體，每三周3 mg/kg)。再接著五個周期使用兩種免疫檢查點抑制劑，原發(fā)腫瘤體積減少59%，主要的肝轉(zhuǎn)移瘤體積下降92%，血漿ACTH水平從45,550pg/mL下降至66 pg/mL。在五個周期后，患者繼續(xù)維持使用納武單抗治療，6個月時隨訪，繼續(xù)有反應(yīng)。報道的副作用包括40°C的高熱，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，以及疑似垂體炎(病人已經(jīng)患有垂體機能低下)。

免疫檢查點抑制劑的副作用是與免疫相關(guān)的副反應(yīng)事件。它們可以影響每一個器官，但一般是皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)受到的影響最大，患者可能出現(xiàn)皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)、腹瀉、結(jié)腸炎、肝炎、垂體炎、甲狀腺功能障礙、原發(fā)性腎上腺功能不全和糖尿病。關(guān)于較少受影響的器官系統(tǒng)，副作用包括結(jié)節(jié)病，炎癥性肺炎、鞏膜外層炎（episcleritis）、葡萄膜炎、腎功能不全，無菌性腦膜炎,橫貫性脊髓炎，格林-巴利綜合征，紅細胞發(fā)育不全，血小板減少，中性粒細胞減少，獲得性血友病A。

盡管有這些潛在的副作用，免疫檢查點抑制劑代表了一個有希望的進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（aggressive PitNETs)的治療選項，特別是如果患者已經(jīng)接受過替莫唑胺治療，這個藥是目前推薦的一線化療藥物。的確，正如我們所觀察到的，對于其他治療方案，TMZ的第一個療程的給藥似乎不僅會使腫瘤對替莫唑胺的第二次替莫唑胺治療少有反應(yīng)，此外對大多數(shù)其他可用的治療選項也少有反應(yīng)。相比之下，替莫唑胺(和其他常規(guī)化療)可能誘發(fā)體細胞超突變，這反過來又可能使腫瘤對免疫治療更為敏感。此外，也有研究表明同步放射治療可以增強PD‐1抑制劑的療效。因此，放射治療結(jié)合PD‐1抑制劑治療在未來也可能被證明是垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種治療方案。

7. 肽受體放射性核素治療(PRRT)

肽受體放射性核素治療(PRRT)，包括使用放射性標(biāo)記的生長抑素受體(SSTR)結(jié)合分子，以表達這些受體的腫瘤為靶點。在垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，應(yīng)用肽受體放射性核素治療(PRRT)的基本原理是，在不同垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亞型中的SSTR廣泛表達(大多數(shù)通常是SSTR2A和SSTR5)，并顯示在正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)上的放射性標(biāo)記的SSTR類似物攝取。

迄今為止，包括垂體癌在內(nèi)的進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）的肽受體放射性核素治療(PRRT)治療經(jīng)驗也是有限性，文獻中僅20例有報道(表4)。就腫瘤反應(yīng)而言,在這20例中，僅有3例表現(xiàn)為部分反映（PR）， 3例患者有疾病穩(wěn)定（SD），其中1例總體疾病穩(wěn)定SD，但部分結(jié)節(jié)顯示完全反應(yīng)（CR）。然而，值得注意的是，除一例未接受替莫唑胺治療外，其余所有患者都呈現(xiàn)部分反應(yīng)（PR）或疾病穩(wěn)定（SD），與以前用替莫唑胺（TMZ）治療的患者形成鮮明對比，這些患者要么是出現(xiàn)進展，要么是缺乏關(guān)于結(jié)果的信息。

就副作用而言，肽受體放射性核素治療(PRRT)主要對骨髓和腎臟有毒。對骨髓的毒性通常表現(xiàn)為短暫的貧血、血小板減少和/或白細胞減少，必須得到監(jiān)控。考慮到腎臟毒性，應(yīng)給予氨基酸溶液以給予腎臟保護。

雖然肽受體放射性核素治療(PRRT)似乎是一種很有前途的治療方案，但隨著腫瘤的進展，腫瘤表達邊緣水平的SSTR2，或該表達丟失，不能在瞬間受益于這種治療。為了提高SSTR2的靶向性，Taelman等篩選能夠上調(diào)SSTR2的藥物，并鑒定出9種能夠在體內(nèi)和體外上調(diào)SSTR2的表觀遺傳修飾劑，并具有協(xié)同作用。因此,他們的方法承諾將不符合條件的患者轉(zhuǎn)化為符合條件的候選人。而且，所有目前批準(zhǔn)的肽受體放射性核素治療(PRRT)代表放射性標(biāo)記的SSTR類似物。然而，近年來，對放射標(biāo)記的SSTR拮抗劑有越來越多的興趣和證據(jù)(包括臨床前研究，但也有人的數(shù)據(jù))指出，放射性標(biāo)記的SSTR拮抗劑具有潛在的優(yōu)勢。JR11是SSTR的一種拮抗劑，對SSTR2具有選擇性，作為成像和治療藥物，目前正處于臨床開發(fā)階。

8. 結(jié)論

總之，在進襲性垂體內(nèi)分泌腫瘤，包括垂體癌中，作為在常規(guī)治療失敗后的治療方法，替莫唑胺（TMZ）是目前所推薦的一線治療方法。當(dāng)病人尚未達到最大放療劑量，Stupp協(xié)議，其中采用TMZ作為第一個與分割放射治療相關(guān)的治療?？紤]到事實上大約三分之一的病人，顯示對替莫唑胺一線治療有放射影像學(xué)的應(yīng)答反應(yīng)，三分之一的病人顯示疾病穩(wěn)定（SD）,三分之一的病人顯示疾病進展（PD），和極少的患者對替莫唑胺的第二次療程作出反應(yīng)，迫切需要其他的治療方案。目前顯示最有希望的治療方法(基于某些病例有放射影像學(xué)上的部分反應(yīng)[PR])是免疫檢查點抑制劑、肽受體放射性核素治療（PRRT）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向治療，而迄今為止，酪氨酸激酶（TK）抑制劑和依維莫司（everolimus）最多顯示出放射影像學(xué)上的疾病穩(wěn)定（SD）。然而,已經(jīng)接受過治療的患者太少，而且，患者之間使用的方案和治療次序差異很大，因此很難得出任何明確的結(jié)論。因此，有一個絕對需要對包括垂體癌在內(nèi)的進襲性垂體內(nèi)分泌腫瘤進行臨床試驗?？紤]到這些腫瘤是罕見的，有可用的“籃子（basket）”研究也很重要。在免疫檢查點抑制劑的情況下，目前已有一個這樣的籃子臨床試驗使用納武單抗（nivolumab）和以伊匹單抗（ipilimumab）聯(lián)合治療(NCT02834013)，但僅用于垂體癌。最后，但也是最重要的，驗證和標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測反應(yīng)的標(biāo)志也非常重要，特別是考慮到初次使用替莫唑胺（TMZ）的患者作用替代療法似乎有一個趨勢性，一個更好的反應(yīng)大多數(shù)，盡管還沒有得出明確的結(jié)論。

在未來，這些新穎治療方法的進一步發(fā)展和/或改善，其個性化使用，以及更好地了解聯(lián)合治療，包括正確使用測序和時間安排，有望為有進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）的患者帶來更好的結(jié)果。