《Cureus》2021 年12月 13日在線發(fā)表日本Yokohama Rosai Hospital的Shigeo Matsunaga, Takashi Shuto撰寫的《伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療間變性淋巴瘤激酶重排陽(yáng)性和EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效。Outcomes of Gamma Knife Radiosurgery for Brain Metastases From Anaplastic Lymphoma Kinase Rearrangement-Positive and EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer》（doi: 10.7759/cureus.20398.）。
介紹
回顧性分析間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排陽(yáng)性和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移瘤患者伽瑪?shù)斗派?/span>外科(GKRS治療后的療效、安全性以及總體生存和局部腫瘤控制的差異。
在日本比在西方，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中更為常見(jiàn)。EGFR突變?cè)?0%的日本NSCLC患者中呈陽(yáng)性，而間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排僅在3%-5%中呈陽(yáng)性。
NSCLC在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤原發(fā)部位的比例最高。非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移瘤可根據(jù)患者的全身情況，采用單一或多模式治療，包括手術(shù)切除、全腦放療(WBRT)、立體定向放射外科或立體定向放療。TKIs對(duì)具有陽(yáng)性驅(qū)動(dòng)基因突變(如ALK重排或EGFR突變)的患者的腦轉(zhuǎn)移瘤尤其有效。然而，已知有獲得耐藥性等問(wèn)題。因此，還沒(méi)有確定產(chǎn)生最佳效果的最佳處理方法?；谏窠?jīng)系統(tǒng)癥狀的緩解，放射外科對(duì)各種原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移性腦瘤侵襲性小且有效。放射外科已被用于治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的腦轉(zhuǎn)移瘤，而只有少數(shù)患者的腦轉(zhuǎn)移來(lái)自ALK重排陽(yáng)性患者；盡管有可靠的患者數(shù)量，但其療效和安全性尚不明確。
本研究回顧性分析了伽瑪?shù)斗派渫饪?/span>(GKRS)治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，特別是ALK重排陽(yáng)性腫瘤的療效和安全性，并與EGFR突變陽(yáng)性和驅(qū)動(dòng)突變陰性的野生型腫瘤進(jìn)行了比較。
方法
回顧性分析607例（ALK陽(yáng)性25例，EGFR陽(yáng)性171例，野生型411例）患者接受GKRS治療的2959個(gè)腫瘤的病歷。
局麻狀態(tài)下安裝Leksell G型頭架。靜脈麻醉也用于減少螺釘固定過(guò)程中的疼痛和焦慮。基于計(jì)算機(jī)斷層掃描和T1加權(quán)釓劑增強(qiáng)MR圖像應(yīng)用Leksell Gamma計(jì)劃系統(tǒng)(Elekta Instrument AB)進(jìn)行劑量計(jì)劃，1毫米片層厚，無(wú)間隙。只包括單次劑量照射，不包括分割照射。處方的劑量是基于靶體積。GKRS治療后的臨床和影像學(xué)檢查由患者及其轉(zhuǎn)診醫(yī)生提供。
結(jié)果
初始GKRS這里后的中位總體生存期為14個(gè)月。驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者的總提生存期明顯長(zhǎng)于野生型患者的(p <0.0001)；ALK陽(yáng)性患者生存期明顯長(zhǎng)于EGFR陽(yáng)性患者(p = 0.04)。多因素分析顯示，影響總體生存結(jié)果的不利因素有:年齡較大、Karnofsky一般狀態(tài)（Karnofsky Performance Status）評(píng)分較低、多發(fā)性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤、未控制的原發(fā)癌、未控制的顱外轉(zhuǎn)移、未使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑、驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者。
73例患者死于未控制的腦轉(zhuǎn)移瘤，平均死亡時(shí)間為12個(gè)月。驅(qū)動(dòng)基因突變無(wú)影響(p = 0.33)， ALK陽(yáng)性和EGFR陽(yáng)性患者神經(jīng)生存期無(wú)顯著差異(p = 0.83)。共有174例患者在中位15個(gè)月的時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出遠(yuǎn)處腦控制失敗。ALK陽(yáng)性型與EGFR陽(yáng)性型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p = 0.047);驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性型與驅(qū)動(dòng)基因突變陰性型在進(jìn)展發(fā)生新腦轉(zhuǎn)移瘤方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p = 0.2)。驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性型中位腫瘤體積1.06 cm3，野生型中位腫瘤體積1.85 cm3。兩種類型的中位邊緣劑量均為20 Gy。6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的局部腫瘤控制率分別為97.3%、96.1%和95.9%。驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì)局部腫瘤控制有顯著的正面影響(p = 0.001)，ALK陽(yáng)性和EGFR陽(yáng)性類型無(wú)顯著性差異(p = 0.95)。在GKRS治療后的中位12個(gè)月，共有193例腫瘤發(fā)生放射性損傷。6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的GKRS相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.3%、8.1%和8.7%。驅(qū)動(dòng)基因突變顯著誘導(dǎo)放射性損傷(p = 0.021)，且ALK陽(yáng)性型受影響的大于EGFR陽(yáng)性型的(p = 0.02)。
討論：
本研究基于我們的治療經(jīng)驗(yàn)，論證了GKRS對(duì)有無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的療效和安全性。本研究的主要目的是比較GKRS對(duì)ALK陽(yáng)性、EGFR陽(yáng)性和野生型患者的治療效果，比較和驗(yàn)證驅(qū)動(dòng)基因突變和不突變GKRS治療后的總體生存率、神經(jīng)死亡發(fā)生率和新發(fā)顱內(nèi)病變的情況。以及GKRS引起的局部腫瘤控制和治療相關(guān)并發(fā)癥。
與野生型患者相比，驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者GKRS治療后的總體長(zhǎng)期生存率傾向于較高，與之前的報(bào)道相似。特別是，ALK 陽(yáng)性患者的生存期明顯長(zhǎng)于EGFR陽(yáng)性患者，這與新顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移的頻率較高有關(guān)。ALK陽(yáng)性患者腦膜癌病所致神經(jīng)系統(tǒng)死亡的發(fā)生率在長(zhǎng)期生存中相對(duì)于EGFR陽(yáng)性和野生型患者較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們的研究發(fā)現(xiàn)，與較長(zhǎng)的生存期相關(guān)的重要預(yù)后因素有年齡、KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、原發(fā)腫瘤的控制、顱外轉(zhuǎn)移、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和驅(qū)動(dòng)基因突變。
這些因素大部分都包含在Lung-molGPA的參數(shù)中，DS-GPA考慮了NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的驅(qū)動(dòng)基因突變，這表明我們的發(fā)現(xiàn)提供了適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。但是，在這項(xiàng)核查中提出了若干問(wèn)題。首先，相比EGFR陽(yáng)性和野生型患者，ALK陽(yáng)性患者更少見(jiàn)，限制了在生存率和新發(fā)顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移瘤方面的簡(jiǎn)單比較。因此，未來(lái)需要更多的ALK陽(yáng)性病例的經(jīng)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。二是化療藥物對(duì)原發(fā)腫瘤的作用。不幸的是，本研究沒(méi)有充分比較GKRS期間和GKRS之后TKI的使用情況，也沒(méi)有充分考慮TKI治療對(duì)生存的影響。因此，在積累更多的病例后，需要對(duì)TKIs和化療藥物的使用進(jìn)行詳細(xì)的驗(yàn)證。其他需要評(píng)估的因素包括GKRS后TKI的使用、因耐藥停用TKI、同時(shí)使用其他藥物、藥物轉(zhuǎn)換對(duì)GKRS治療后出現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)病變的的影響。特別是，評(píng)估每一代TKIs隨著時(shí)間的推移對(duì)長(zhǎng)期生存患者腦轉(zhuǎn)移瘤的影響差異是有必要的。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，使用在未來(lái)有望增加的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一個(gè)與生存顯著相關(guān)的預(yù)后因素，在未來(lái)應(yīng)予以考慮。
與本研究中的野生型病例相比，驅(qū)動(dòng)基因突變的病例在GKRS治療后的局部腫瘤控制方面表現(xiàn)出顯著可接受的結(jié)果。與放射性相關(guān)的不良事件也傾向于在驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的患者中更頻繁地發(fā)生。特別是ALK陽(yáng)性患者的治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率最高，但病例數(shù)較少。此前，有報(bào)道稱驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的患者，尤其是使用TKIs的患者，其放射性損傷的發(fā)生率較高，原因是輻射敏感性增加的影響。本研究表明，在驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者中，與放射相關(guān)不良事件發(fā)生率較高，特別是在GKRS治療后近一年后約15%的ALK陽(yáng)性患者中。
腫瘤的局部控制很可能影響GKRS治療時(shí)觀察到的神經(jīng)癥狀的改善，以及在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)預(yù)防新的神經(jīng)癥狀。表現(xiàn)狀態(tài)的維持和改善將影響化療的繼續(xù)。因此，在可能的情況下，應(yīng)繼續(xù)定期進(jìn)行顱內(nèi)成像，特別是對(duì)于長(zhǎng)期生存的患者，如果發(fā)現(xiàn)新的或復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移病變，應(yīng)積極進(jìn)行早期GKRS。但是，我們建議驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者，特別是ALK陽(yáng)性患者考慮放射性損傷的可能性，減少輻射劑量。此外，TKIs局部控制腦轉(zhuǎn)移瘤的療效也被廣泛討論。因此，僅使用GKRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效可能難以討論是否在GKRS期間和之后使用TKIs。但是，考慮到未來(lái)對(duì)TKIs的耐藥性問(wèn)題，我們認(rèn)為，同時(shí)考慮到治療相關(guān)的并發(fā)癥，在長(zhǎng)期生存的患者中GKRS積極發(fā)揮局部腫瘤控制的作用是有效的。
本研究提示，GKRS對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC患者的治療作用應(yīng)從生存、神經(jīng)系統(tǒng)死亡、出現(xiàn)顱內(nèi)的新病變、控制局部腫瘤以及發(fā)生放射性損傷等方面進(jìn)行研究。本研究存在很多問(wèn)題，但我們認(rèn)為GKRS對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制是有效的，因?yàn)樵S多驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的患者，特別是ALK陽(yáng)性的患者，在GKRS治療后，預(yù)期存活較長(zhǎng)時(shí)間，在腫瘤控制方面預(yù)后良好。
結(jié)論
與EGFR突變陰性和驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者相比，ALK重排陽(yáng)性的NSCLC患者傾向于有較長(zhǎng)的生存期，但由于GKRS治療后的長(zhǎng)期生存，新顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高。在驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的腫瘤中，GKRS帶來(lái)令人滿意的局部腫瘤控制，但GKRS相治療關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較高，尤其是在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中。因此，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者，GKRS治療后需要更加仔細(xì)的影像學(xué)隨訪。
許多ALK重排陽(yáng)性和EGFR突變陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在GKRS治療后獲得了相對(duì)較長(zhǎng)的生存期，而ALK陽(yáng)性患者的生存期明顯延長(zhǎng)。因此，由于長(zhǎng)期生存，ALK陽(yáng)性患者傾向于有較高的新的顱內(nèi)病變發(fā)生率，與腦膜癌引起的相對(duì)較高的神經(jīng)系統(tǒng)死亡發(fā)生率相關(guān)。在驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的患者中，GKRS治療顯示了令人滿意的局部腫瘤控制。另一方面，驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的患者，尤其是ALK陽(yáng)性的患者，放射性損傷的發(fā)生率往往較高，提示GKRS治療后需要定期影像學(xué)隨訪。
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