1995年，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所（NINDS）發(fā)表研究，認(rèn)為阿替普酶靜脈溶栓是缺血性腦血管病超早期的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。隨著歐洲協(xié)作性急性卒中研究-III和第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)的公布，靜脈溶栓的時(shí)間窗和年齡范圍被進(jìn)一步擴(kuò)大，同時(shí)更加強(qiáng)調(diào)靜脈溶栓的重要性。近年來(lái)，動(dòng)脈內(nèi)取栓取得了突破性進(jìn)展，并被新版美國(guó)卒中協(xié)會(huì)卒中急性期治療指南所推薦，但動(dòng)脈內(nèi)取栓是在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上進(jìn)行，且僅能在部分有條件的醫(yī)療中心完成。因此，對(duì)于大多缺血性卒中急性期患者，阿替普酶靜脈溶栓仍是最重要和最基本的治療手段。本研究以指南推薦、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等為依據(jù)，針對(duì)靜脈溶栓后抗血小板聚集的治療時(shí)機(jī)、藥物選擇、使用劑量等問(wèn)題進(jìn)行綜述回顧。
美國(guó)卒中協(xié)會(huì)和心臟病協(xié)會(huì)在2013版缺血性卒中急性期治療指南中指出，對(duì)于接受阿替普酶靜脈溶栓的患者，不推薦在24h內(nèi)使用阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物（III級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）；對(duì)于非溶栓的缺血性卒中急性期患者，應(yīng)在發(fā)病后24-48h內(nèi)口服阿司匹林，起始劑量為325mg（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2014中推薦，對(duì)于溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板聚集藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用（I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；對(duì)于不符合溶栓適應(yīng)證但無(wú)禁忌證的缺血性卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林，其劑量為150-300mg/d（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），急性期后可改為預(yù)防劑量（50-325mg/d）?？梢?，國(guó)內(nèi)外指南均未明確指出溶栓后阿司匹林的使用劑量以及其他可供選擇的抗血小板聚集藥物，雖然各指南薦內(nèi)容相似，但證據(jù)等級(jí)和推薦級(jí)別存在差異。
臨床實(shí)踐中，接受靜脈溶栓的部分患者可表現(xiàn)為溶栓后短暫的病情好轉(zhuǎn)，隨后癥狀可再次加重，而CT并未顯示癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial haemorrhage，SICH）。NINDS研究顯示，溶栓后癥狀好轉(zhuǎn)再惡化的比例為13％，且該類患者預(yù)后不良，73％的溶栓后癥狀好轉(zhuǎn)再惡化患者與再通血管的再閉塞有關(guān)。有研究指出，靜脈溶栓后血管的再通率可達(dá)46％，但其中有14％-34％患者發(fā)生再閉塞。一項(xiàng)經(jīng)顱多普勒超聲的持續(xù)監(jiān)測(cè)研究顯示，接受溶栓患者短時(shí)間內(nèi)可有20％-34％發(fā)生再閉塞，再閉塞不僅加重病情，更與不良預(yù)后直接相關(guān)，但SICH的整體發(fā)生率僅為2.4％，24h內(nèi)致命性SICH的發(fā)生率僅0.28％。因此，再閉塞對(duì)患者其他不良預(yù)后的影響遠(yuǎn)大于SICH。
再閉塞的發(fā)生起始于血小板聚集活化階段。首先，溶栓激活了凝血機(jī)制，使血小板聚集，該反應(yīng)過(guò)程在溶栓后2h達(dá)高峰；其次，血管再通后，內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血栓脂質(zhì)核心的暴露進(jìn)一步促進(jìn)了血小板聚集，二者均可導(dǎo)致再通血管的再閉塞。
國(guó)內(nèi)外關(guān)于缺血性卒中急性期治療指南均推薦，溶栓后24h給予阿司匹林治療，其目的是盡量減少可能的SICH。但根據(jù)美國(guó)指南的證據(jù)等級(jí)，該原則缺乏客觀的前瞻性臨床研究的支持。研究顯示，心肌梗死患者溶栓的同時(shí)使用阿司匹林，其病死率可下降42％，未使用阿司匹林者的病死率僅下降25％，認(rèn)為溶栓同時(shí)給予阿司匹林可預(yù)防冠狀動(dòng)脈再閉塞，改善其預(yù)后。目前，國(guó)內(nèi)外指南均推薦阿司匹林為心肌梗死溶栓的標(biāo)準(zhǔn)輔助藥物。
NINDS研究的亞組分析表明，早期服用阿司匹林者，溶栓效果更好，不良預(yù)后發(fā)生率更低，但SICH發(fā)生率與早期未使用阿司匹林者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Diedler等進(jìn)行的歐洲多中心回顧性研究表明，接受靜脈溶栓治療的11865例卒中患者中，3782例（31.9％）在發(fā)病前常規(guī)使用了抗血小板聚集藥物，且大多為阿司匹林（3016例，占25.4％），提示溶栓時(shí)正在接受抗血小板聚集治療患者，SICH發(fā)生率、短期病死率與溶栓時(shí)未接受抗血小板聚集治療者相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于溶栓患者，早期使用阿司匹林有可能在不增加SICH幾率的基礎(chǔ)上改善預(yù)后。
Amaro等分析了172例缺血性卒中急性期溶栓患者，其中139例在24h內(nèi)接受了抗血小板聚集治療，33例按常規(guī)在24h后接受相應(yīng)治療，其結(jié)果顯示，3d時(shí)早期抗血小板聚集治療組的血管再通率更高，90d時(shí)早期抗血小板聚集治療組患者神經(jīng)功能明顯好于常規(guī)治療者，且兩組SICH比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2012年，Zinkstok等發(fā)表了ARTIS研究，該研究為溶栓后早期使用阿司匹林的前瞻性研究，采用了多中心、開放式隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，盲法終點(diǎn)評(píng)價(jià)。ARTIS研究中，受試者均為發(fā)病4.5h內(nèi)接受阿替普酶（0.9mg/kg）靜脈溶栓，且隨機(jī)分為早期使用阿司匹林組（溶栓后1.5h靜脈滴注阿司匹林300mg）和對(duì)照組（溶栓后24h開始常規(guī)使用阿司匹林），其結(jié)果顯示，3個(gè)月時(shí)早期使用阿司匹林組預(yù)后良好率為54.0％，對(duì)照組為57.2％，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；早期使用阿司匹林組病死率為11.2％，對(duì)照組為9.7％，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；早期使用阿司匹林組SICH發(fā)生率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）；在導(dǎo)致預(yù)后不良的原因中，初始卒中是最主要的因素，但在早期使用阿司匹林患者中，SICH是主要因素。ARTIS研究提示，早期使用阿司匹林者，長(zhǎng)期預(yù)后并無(wú)改善，且SICH的發(fā)生率增加。分析其長(zhǎng)期預(yù)后陰性結(jié)果可能原因：（1）入組患者無(wú)病情嚴(yán)重程度、發(fā)病機(jī)制方面的篩選；（2）阿司匹林用量較大（300mg），且為靜脈給藥；（3）用藥前未復(fù)查頭部CT，未除外已發(fā)生的SICH。因ARTIS為首個(gè)有關(guān)溶栓后早期使用阿司匹林的臨床研究，而備受關(guān)注，依據(jù)該研究結(jié)果，美國(guó)指南中未改變?nèi)芩ê蟀⑺酒チ值耐扑]使用時(shí)間，仍為溶栓后24h。
對(duì)于非溶栓的缺血性卒中急性期患者，首選的抗血小板聚集藥物為150-300mg的阿司匹林。指南推薦，僅對(duì)于輕型卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者，可短期聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林；對(duì)于接受靜脈溶栓者，目前無(wú)臨床研究證據(jù)支持序貫使用氯吡格雷；ST段抬高性急性冠狀動(dòng)脈綜合征接受溶栓者為氯吡格雷在溶栓患者中的使用指征，且可與阿司匹林聯(lián)合使用。
國(guó)內(nèi)外指南均未對(duì)溶栓后阿司匹林的使用劑量進(jìn)行具體說(shuō)明，其原因可能與溶栓后使用較大劑量阿司匹林有發(fā)生SICH的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。ARTIS研究認(rèn)為，早期使用300mg阿司匹林可導(dǎo)致SICH風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管ARTIS研究中阿司匹林的使用時(shí)間為溶栓后90min內(nèi)，且為靜脈給藥，但SICH風(fēng)險(xiǎn)足以對(duì)溶栓后使用較大劑量阿司匹林產(chǎn)生顧慮。目前，尚缺乏設(shè)計(jì)良好的溶栓后使用不同劑量阿司匹林的非安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。因此，在臨床實(shí)踐中，阿司匹林的使用劑量只能遵循個(gè)體化原則。
目前，指南所推薦的有關(guān)缺血性卒中急性期靜脈溶栓后抗血小板聚集藥物的使用原則中，在使用時(shí)間、藥物選擇及使用劑量方面，尚缺乏具體的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故尚需設(shè)計(jì)良好的臨床研究來(lái)解決該類問(wèn)題，尤其溶栓后阿司匹林的使用時(shí)機(jī)方面，若能在ARTIS研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)整，排除高齡、心源性栓塞、昏迷或病情危重、梗死體積較大、溶栓時(shí)間較晚及溶栓前服用抗凝劑等原因，同時(shí)減少阿司匹林的用量和給藥方式，在給藥前進(jìn)行CT檢查以除外已經(jīng)發(fā)生的SICH，則有可能獲得不同的結(jié)果。在缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的前提下，現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外指南仍推薦應(yīng)在靜脈溶栓后24h開始使用阿司匹林，應(yīng)嚴(yán)格遵守該原則。
中國(guó)腦血管病雜志 2016年7月第13卷第7期
作者：魯明（北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科）
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