近年來(lái)，隨著生活水平的提高，高尿酸血癥已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，很多高尿酸血癥患者無(wú)明顯不適，往往被忽視。臨床研究證實(shí)，高尿酸血癥不僅引起痛風(fēng)，而且與腎臟疾病、心血管疾病和內(nèi)分泌代謝性疾病密切相關(guān)，血尿酸水平升高誘發(fā)高血壓、冠心病及糖尿病等，血尿酸水平越高、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，并發(fā)癥越嚴(yán)重。因此，對(duì)高尿酸血癥應(yīng)及早干預(yù)和治療，對(duì)無(wú)痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者也應(yīng)進(jìn)行降尿酸治療。
臨床高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn): 日常飲食情況下，非同日2次測(cè)定血尿酸水平，男性＞420 μmol /L，女性＞360 μmol /L; 而對(duì)于有痛風(fēng)癥狀的患者，男女均應(yīng)降到300 μmol /L以下。低嘌呤飲食、大量飲水、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量等是控制高尿酸血癥最重要、最基礎(chǔ)的干預(yù)措施。在非藥物干預(yù)效果不佳時(shí)，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下接受藥物治療。在藥物治療過(guò)程中，血尿酸水平是調(diào)整用藥的主要參考依據(jù)。
1. 降尿酸藥物的分類(lèi)
1.1 抑制尿酸合成的藥物
主要有非布司他和別嘌醇。別嘌醇屬于嘌呤類(lèi)似物，是經(jīng)典老藥。別嘌醇口服易吸收，吸收后代謝為有活性的代謝產(chǎn)物羥嘌呤醇，主要通過(guò)腎臟排泄。非布司他是2-芳基噻唑衍生物，屬于非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶(XO)選擇性抑制劑，是新型的抑制尿酸合成藥物，非布司他主要在肝腎代謝后由腸道和尿排出體外。
1.2 促進(jìn)尿酸排泄的藥物
主要有苯溴馬隆和丙磺舒。苯溴馬隆于20世紀(jì)70年代開(kāi)始在臨床使用，屬于苯并呋喃衍生物，口服易吸收，其代謝產(chǎn)物有活性，主要在肝臟代謝，由膽汁和糞便排泄。苯溴馬隆具強(qiáng)有力的促尿酸排泄作用，由于絕大多數(shù)的高尿酸血癥患者屬于尿酸排泄不良型，因此苯溴馬隆在世界很多國(guó)家被廣泛使用。丙磺舒屬于苯甲酸衍生物，口服后迅速吸收，代謝產(chǎn)物羧基化合物及羥基化合物均有排尿酸活性，主要在肝內(nèi)代謝，通過(guò)腎排泄。
1.3 促進(jìn)尿酸分解的藥物
代表藥物: Uricozyme、普瑞凱希及拉布立酶。尿酸酶基因失活導(dǎo)致無(wú)法正常合成尿酸酶是人類(lèi)易患高尿酸血癥的重要原因。因此，歐美等國(guó)家研發(fā)了補(bǔ)充尿酸酶的藥物，用于降尿酸治療。Uricozyme上市較早，屬于非重組尿酸氧化酶，雖然具有良好的降尿酸作用，但由于其生物半衰期短、不良反應(yīng)多限制了其在臨床的使用。隨后研發(fā)上市的普瑞凱希和拉布立酶屬于重組尿酸氧化酶，這類(lèi)藥物不但能降尿酸還能溶解尿酸結(jié)晶，與傳統(tǒng)降尿酸藥物相比療效確切、降尿酸效果好、不良反應(yīng)少，但價(jià)格昂貴，限制了其在臨床上的推廣使用。
1.4 其他類(lèi)藥物
近年來(lái)，越來(lái)越多臨床研究認(rèn)為，某些降壓藥、調(diào)脂藥及降血糖藥同樣具有輕微降尿酸作用。如降壓藥氯沙坦和氨氯地平在降血壓的同時(shí)也降低尿酸水平，適用于高血壓伴高尿酸血癥患者; 調(diào)脂藥阿托伐他汀、非諾貝特能改善高血脂及高尿酸血癥患者脂質(zhì)及尿酸代謝; 降糖藥二甲雙胍兼具降尿酸作用。人體血尿酸80%是內(nèi)源性的，即人體細(xì)胞的正常新陳代謝的產(chǎn)物，飲食來(lái)源的尿酸僅占20%，因此單純依靠飲食控制并不能很好地降低高尿酸血癥患者的血尿酸，必須加服降尿酸藥。目前臨床常用的降尿酸藥物主要為抑制尿酸合成藥物與促進(jìn)尿酸排泄藥物兩大類(lèi)。臨床上應(yīng)充分了解降尿酸藥的治療原則、不良反應(yīng)、禁忌證及藥物相互作用，確保安全、合理用藥。
2. 別嘌醇的合理用藥
2.1 臨床作用機(jī)制
別嘌醇主要通過(guò)抑制尿酸生成的關(guān)鍵酶黃嘌呤氧化酶，使酶喪失活性，從而減少尿酸生成，血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下，可防止尿酸形成結(jié)晶沉積在骨、關(guān)節(jié)及組織內(nèi)，促使痛風(fēng)結(jié)節(jié)及尿酸結(jié)晶的溶解。
2.2 用法用量
別嘌醇是臨床上使用最廣的降尿酸藥物。初始劑量為每次50 mg，以后每周可遞增50~100 mg至每天200~300 mg，每日1~3 次。每2周應(yīng)測(cè)血及尿中的尿酸水平，如仍高可再增量，但最大劑量不能超過(guò)600 mg /d。
2.3 用藥注意事項(xiàng)
(1) 別嘌醇在使用前及用藥期間應(yīng)定期檢查血尿酸及24 h尿尿酸水平，以作為調(diào)整劑量的依據(jù)。使用期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)及肝腎功能，肝腎功能不全者慎用。
(2) 對(duì)別嘌醇過(guò)敏、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重肝腎功能不全、血細(xì)胞明顯低下者禁用; 老年人、骨髓抑制、特發(fā)性血紅蛋白沉積癥病史者慎用。
(3) 服用別嘌醇可出現(xiàn)眩暈，用藥期間不宜駕駛車(chē)船、飛機(jī)和操作機(jī)械。
(4) 別嘌醇禁用于痛風(fēng)急性期的高尿酸血癥患者，對(duì)腫瘤化療引起的高尿酸血癥患者，應(yīng)在腫瘤化療前用藥。
(5) 酒、茶或咖啡可降低別嘌醇的療效，低蛋白質(zhì)飲食可增加別嘌醇生物利用度，因此用藥期間不宜過(guò)度限制蛋白質(zhì)的攝入。
(6) 別嘌醇與苯溴馬隆聯(lián)合有協(xié)同降尿酸作用。
2.4 臨床適應(yīng)證
別嘌醇主要用于尿酸生成過(guò)多或促尿酸排泄藥物治療無(wú)效的患者。主要治療間歇期、慢性痛風(fēng)、尿酸性腎病，預(yù)防腫瘤患者化療引起的繼發(fā)性腎結(jié)石或尿酸鹽沉積。
2.5 不良反應(yīng)
別嘌醇的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝功能損害及骨髓抑制等。需要重視的是別嘌醇可引起超敏反應(yīng)綜合征，致死率可達(dá)20%。這種嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)與基因HLA-B* 5801有關(guān)，研究表明黃種人HLA-B* 5801基因的陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于白種人。因此在使用別嘌醇前應(yīng)進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性者禁用。
3. 非布司他的合理用藥
3.1 臨床作用機(jī)制
非布司他主要通過(guò)占據(jù)黃嘌呤氧化酶活性部位的通道，使底物無(wú)法通過(guò)通道進(jìn)入黃嘌呤氧化酶的蝶呤鉬部位，從而抑制尿酸合成。
3.2 用法用量
非布司他的初始劑量為每次40 mg，每天1 次，如果2周后血尿酸水平仍不低于360 μmol /L，建議增量至每天80 mg。
3.3 用藥注意事項(xiàng)
(1) 輕中度肝腎功能不全患者服用本品，無(wú)需調(diào)整劑量。重度肝損害、冠心病及心力衰竭患者禁用非布司他。
(2) 非布司他服用初期可能會(huì)誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，主要是因?yàn)檠蛩岬母淖冎率菇M織沉積的尿酸鹽被動(dòng)員出來(lái)，因此建議同時(shí)服用非甾體類(lèi)抗炎藥或秋水仙堿。
(3) 在服用非布司他期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無(wú)需停藥，需根據(jù)個(gè)體情況對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行治療。
(4) 非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。
3.4 臨床適應(yīng)證
因?yàn)榉遣妓舅痪哂蓄?lèi)嘌呤核心結(jié)構(gòu)，因此臨床上主要用于對(duì)別嘌醇不耐受的患者。用于治療慢性痛風(fēng)的高尿酸血癥患者的長(zhǎng)期治療及老年患者痛風(fēng)的治療。
3.5 不良反應(yīng)
非布司他的主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、頭痛及關(guān)節(jié)痛等。用藥初期可增加痛風(fēng)發(fā)作頻率。
4. 苯溴馬隆的合理用藥
4.1 臨床作用機(jī)制
人體內(nèi)尿酸主要通過(guò)腎臟排出體外。尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 ( URAT1 ) 及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9( GLUT9) 主要負(fù)責(zé)尿酸在近端腎小管的重吸收及分泌，苯溴馬隆主要通過(guò)抑制腎近曲小管URAT1及GLUT9的功能，抑制尿酸在腎小管的重吸收使尿酸排泄增加，血尿酸濃度降低，從而使尿酸鹽沉積減少，也可促進(jìn)已形成尿酸鹽結(jié)晶的溶解。
4.2 用法用量
苯溴馬隆的降尿酸強(qiáng)度大于別嘌醇，每日早餐前服用50~100 mg。在服用苯溴馬隆期間應(yīng)多飲水，必要時(shí)可在用藥前使用碳酸氫鈉或枸櫞酸鹽制劑，控制患者尿液的pH 值在6.2~6.9，以促進(jìn)尿酸排泄，同時(shí)避免因尿酸排泄過(guò)多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。
4.3 用藥注意事項(xiàng)
(1) 苯溴馬隆代謝后主要經(jīng)膽汁和糞便排出，因此對(duì)腎功能不全的患者( 血肌酐≥130 μmol/L) 仍有效，但需保持水化。在用藥過(guò)程中需定期檢查腎功能及血尿酸的變化和血常規(guī)。
(2) 苯溴馬隆用藥期間如出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉，應(yīng)立即停用。對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期、腎結(jié)石患者，肌酐清除率≤20 ml/min的嚴(yán)重腎功能不全患者、妊娠期婦女及過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)禁用，對(duì)于伴肝病的高尿酸血癥患者應(yīng)慎用。
(3) 阿司匹林和水楊酸鹽可抑制苯溴馬隆的排泄尿酸作用，因此不宜合用。
(4) 苯溴馬隆禁用于痛風(fēng)急性發(fā)作的患者，避免發(fā)生轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)。服用初期宜同用秋水仙堿或非甾體抗炎藥(水楊酸類(lèi)除外) ，以避免誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。
(5) 苯溴馬隆是肝細(xì)胞色素P450酶同工酶CYP2C9酶抑制劑，當(dāng)與通過(guò)CYP2C9酶代謝的藥物合用時(shí)，能增加該類(lèi)藥物的血藥濃度，因此應(yīng)注意該類(lèi)藥物的減量。
4.4 臨床適應(yīng)證
苯溴馬隆對(duì)中度腎功能不全患者依然具有較好的降尿酸作用，因此主要用于不能耐受別嘌醇的腎功能不全患者或者使用別嘌醇效果不佳的患者。臨床主要用于反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，原發(fā)性高尿酸血癥及痛風(fēng)石患者。
4.5 不良反應(yīng)
苯溴馬隆的主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及肝毒性。雖然苯溴馬隆有嚴(yán)重肝毒性的報(bào)道，但經(jīng)專(zhuān)家評(píng)價(jià)發(fā)生率非常低。采取小劑量開(kāi)始使用，避免同其他有肝毒性藥物聯(lián)合使用，定期檢查肝功能等措施可以降低肝毒性的發(fā)生。
5. 小結(jié)
普瑞凱希和拉布立酶作用機(jī)制都是將尿酸分解成易溶于水的小分子化合物從腎臟排出體外。由于價(jià)格昂貴，目前在國(guó)內(nèi)使用較少。一些降壓、調(diào)脂及降糖藥的降尿酸作用十分有限，不能單獨(dú)用于治療高尿酸血癥，只能用于伴高血壓、高血脂癥或糖尿病的高尿酸血癥患者的協(xié)同用藥。
臨床治療中應(yīng)充分認(rèn)識(shí)高尿酸血癥帶來(lái)的危害，將高尿酸血癥作為引起心血管疾病、2型糖尿病、慢性腎病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素綜合對(duì)待。以預(yù)防為主，充分考慮患者的病因、合并癥及肝、腎功能狀況，合理使用降尿酸藥物，結(jié)合飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變，將患者的尿酸水平控制在合理范圍。
文章來(lái)源：嚴(yán)旭亮，代靈巧，李紅娟.高尿酸血癥的合理用藥. 臨床合理用藥. 2018.11(10A):177-179.
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