從病情確診到大腦空白死亡
只有短短七年時間
“上帝的詛咒”——阿爾茲海默綜合癥
到底是什么可怕的病癥？
已經(jīng)上市的治療藥物治標(biāo)不治本
臨床試驗迄今為止全部失敗
為何如此困難重重？
治療阿爾茲海默綜合癥提出新思路？
到底是否有望成功？
魯白教授做客本期世紀(jì)大講堂
為您解答
魯白，國際知名神經(jīng)生物學(xué)家，清華大學(xué)藥學(xué)院教授。長期致力于神經(jīng)營養(yǎng)因子和突觸可塑性，以及神經(jīng)與精神疾病方面的研究。他發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)營養(yǎng)因子對學(xué)習(xí)記憶的促進作用，在業(yè)界引起極大關(guān)注。
節(jié)目完整視頻
老年癡呆癥的發(fā)現(xiàn)
最早發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥的是德國醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）。1901年，一位叫Auguste Deter的51歲女患者，帶著癡呆的表情走進了法蘭克福醫(yī)院。Alzheimer醫(yī)生對患者進行了仔細的檢查和問診，發(fā)現(xiàn)她最主要的病癥是記憶力的持續(xù)下滑。Alzheimer醫(yī)生還給患者拍了一張照片，這就是后來神經(jīng)病學(xué)中最著名的照片，這位女患者的肖像照，記錄了人類歷史上第一個老年癡呆病例。
5年后，Auguste Deter不幸離世，Alzheimer醫(yī)生對患者的遺體進行了病理解剖，在對腦部組織切片和染色后，他意外地發(fā)現(xiàn)了AD的兩個顯著病理特征: 淀粉樣斑塊（Amyloid Plaques）和神經(jīng)元里面染色很深的纖維——被稱為神經(jīng)纖維纏結(jié)（Tangles）。為了紀(jì)念首次發(fā)現(xiàn)這個病的Alzheimer醫(yī)生，這個病就用他的名字命名。
2012年，我去德國開學(xué)術(shù)會議，結(jié)識了法蘭克福大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病科主任Konrad Maurer博士。在他退休以后，一個偶然的機會找到了當(dāng)年Alzheimer醫(yī)生居住過的房子。Konrad Maurer博士說服制藥巨頭禮來公司把這棟房子買了下來，改造成紀(jì)念A(yù)lzheimer醫(yī)生的博物館。在這座博物館里，可以看到當(dāng)年Alzheimer醫(yī)生為Auguste Deter寫的病歷，也可以看到他當(dāng)年寫的診斷書。Maurer博士還找到了Alzheimer醫(yī)生用過的顯微鏡和Auguste Deter的腦切片。顯微鏡在今天看來非常簡陋，Alzheimer醫(yī)生卻用它發(fā)現(xiàn)了AD最顯著的病理特征：Tangles 和Plaques。
老年癡呆癥的致病機理
人類的大腦是一個非凡的器官，它使我們能夠看見、聽見、說話、運動、有記憶，有情感，并有超級復(fù)雜的認(rèn)知功能。大腦內(nèi)存在數(shù)十億的神經(jīng)元，它們彼此互相連接，傳遞信息，進行運算。實現(xiàn)這些復(fù)雜功能的生物學(xué)基礎(chǔ)，是神經(jīng)信號通過突出的傳遞過程。前一個神經(jīng)元放電，電信號通過軸突傳向神經(jīng)末稍，并在神經(jīng)元間隙的突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)，與突觸后膜上的受體結(jié)合后，將電信號傳給下一個神經(jīng)元。
老年癡呆癥正是干擾了突觸功能，破壞了正常的神經(jīng)信號傳遞。老年癡呆癥最顯著的病理特征，就是β淀粉樣斑塊（β-amyloid plaques）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles）。斑塊的出現(xiàn)是由于神經(jīng)元細胞膜分泌了異常的蛋白導(dǎo)致。β淀粉樣前體蛋白（APP）廣泛存在于各種組織中。正常情況下，APP先被α-分泌酶（α-secretase）酶切，再被γ-分泌酶（γ-secretase）酶切，釋放出對神經(jīng)元生存有益的片段。在阿爾茲海默癥中，首先對APP酶切的是β-分泌酶，裂解的片段再被γ-分泌酶水解，釋放出一段與正常生理狀態(tài)完全不同的短肽，叫作β 淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ)。Aβ的多聚體具有神經(jīng)毒性，破壞突觸，造成神經(jīng)元死亡。Aβ片段逐漸聚集，最后聚集為淀粉樣斑塊。
AD 另外一個病例特征是神經(jīng)原纖維纏結(jié)，它是由異常的Tau蛋白聚合導(dǎo)致。在正常細胞中，Tau蛋白是維持細胞內(nèi)物質(zhì)運輸系統(tǒng)的微管系統(tǒng)的組成蛋白。在患有AD的大腦里，神經(jīng)元中Tau蛋白發(fā)生過度磷酸化，與微管蛋白結(jié)合力降低，從微管脫離的異常Tau蛋白逐漸聚集、延長，在神經(jīng)元內(nèi)形成纏結(jié)。這會破壞細胞骨架系統(tǒng)，影響細胞內(nèi)物質(zhì)運輸，導(dǎo)致神經(jīng)細胞之間的連接斷開，神經(jīng)元萎縮，最終死亡。大量的神經(jīng)元的死亡導(dǎo)致的大腦萎縮和大腦功能的喪失。
總結(jié)一下，AD腦內(nèi)的病理變化有5大類：淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，膠質(zhì)細胞增生，神經(jīng)細胞大量死亡以至造成腦的萎縮。最后，也是最重要的變化，就是大面積的突觸損傷和丟失。
目前，全球有4千多萬人患有AD，隨著全球老齡化進程的加速，2050年, 患有AD的人數(shù)將達到1.5億。那時，65歲以上的老年人中，患病率高達13%；85歲以上人群，患病率大于40%。現(xiàn)在每年全球在此項治療上要花費近1萬億美元,占全球GDP的1.2%。到那時如果AD藥物研發(fā)再沒有突破性藥物，那么單是美國一個國家用于治療AD的費用將占全年GDP的10%。
老年癡呆癥的藥物研發(fā)現(xiàn)狀
包括AD藥物在內(nèi)的藥物研發(fā)，在實驗室研究之后，需要經(jīng)過臨床前藥物研發(fā)階段和II，III期臨床研究階段，最后才能上市。近期對對AD藥物研發(fā)總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，目前進入上述階段的藥物中，最主要的兩類包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）如多奈哌齊和谷氨酸受體（NMDA）調(diào)控劑：如鹽酸美金剛胺。包括這兩類藥物在內(nèi)，目前應(yīng)用在臨床的AD藥物都是治標(biāo)藥，只能改善癥狀，沒有真正對病有治療作用的藥物。
在研發(fā)的藥物中，超過一半是針對Aβ這個靶點的。自1998年以來，123個進入到臨床實驗中，但是全部失敗了。AD藥物研發(fā)中最著名的例子，要數(shù)Aβ抗體藥的研發(fā)。至少有3個抗體藥，在臨床研究III期中失敗了。有意思的是，在臨床前的動物實驗中，這些藥效果非常好，可以有效地降低老年癡呆小鼠模型里的Aβ斑塊，也能改善認(rèn)知行為，并且沒有生理毒性。在人的臨床實驗中，這些抗體也能降低Aβ，但對認(rèn)知功能卻沒有任何改善。從這個結(jié)果可以得到一個結(jié)論，只是降低老年癡呆癥患者腦中的Aβ沒用，這樣并不能治療老年癡呆。
我們科學(xué)家一直有個單純樸素的想法，只要找出致病原因，譬如在AD中就是Aβ，那么只需要去掉這個致病源，就能夠藥到病除了?，F(xiàn)在看來這種思路有問題。事實上，我們的病人在來醫(yī)院看病之前很久，他的腦子里已經(jīng)有了一系列的病變在默默地進行著。在過去的10到15年內(nèi)，他腦子里面的Aβ，也就是所謂的淀粉樣的斑塊已經(jīng)逐漸積累。再過3到5年，他的突觸開始受到損傷，Tau蛋白組成的這個神經(jīng)纖維纏繞的量也就增加，然后逐漸就造成了神經(jīng)細胞的死亡。緊接著，神經(jīng)細胞的死亡帶來腦萎縮，腦功能的傷害，等到他來到醫(yī)院看病的時候，就已經(jīng)有了明顯的認(rèn)知障礙，腦子里面有相當(dāng)一部分的神經(jīng)元已經(jīng)死亡。大家知道神經(jīng)元的死亡是不可逆的。這個時候再去去除很久以前的，例如A??這樣的病因，是難以逆轉(zhuǎn)病程的。曾經(jīng)有個非常形象的比喻，大腦中神經(jīng)元是一個森林，A??就是一根火柴，當(dāng)患者來到醫(yī)院時，大腦里已經(jīng)是一片森林大火。這個時候如果只去滅掉引起火災(zāi)的火柴，是無濟于事的。
老年癡呆癥的治療新思路
因此，我們必須尋找AD治療的新思路。新藥研發(fā)的第一步是找到高質(zhì)量的藥物靶點。藥物靶點就是身體里能夠與藥物相互作用而改變生理學(xué)功能的蛋白分子，一般可以是細胞膜上的受體，離子通道，細胞內(nèi)的酶等。打一個形象的比方，所謂的藥物靶點，就像我們打靶的這個靶，藥就像子彈，只有子彈射中這個靶點才能起作用。整個在藥物研發(fā)過程當(dāng)中有一系列的困難，主要表現(xiàn)在三個方面，我們稱它們?yōu)樗幬镅邪l(fā)的3個限制性關(guān)卡。第一個是靶點淘汰。很多靶點，當(dāng)我們進一步去研究時，發(fā)現(xiàn)它并不能改變疾病的進程，并不能改善病人的癥狀，或者還會帶來不必要的副作用。當(dāng)然然后我們就會把這些靶點淘汰掉。第二個是分子淘汰。當(dāng)我們找到靶點以后，下一步就去找能夠擊中這個靶點的藥物分子。往往是通過篩選的方式。可以篩選很多甚至百萬級的藥物分子，最后可能會還是找不到任何一個藥物分子能夠擊中靶點。最后是臨床淘汰。科研人員找到了很好的靶點、很好的候選藥、動物實驗效果很好、也沒有副作用，但經(jīng)過3期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，或是不安全或有副作用，亦或是沒有療效。新藥研發(fā)的關(guān)鍵也是主要的困難，主要有以下幾個方面。清晰和透徹的理解認(rèn)識疾病機理；找到高質(zhì)量的藥物靶點；構(gòu)建最適合的動物模型預(yù)測臨床療效；找到反映病程和藥效的生物標(biāo)記物；病人選擇策略，以克服臨床試驗周期長，成本高的問題；等等。
過去的AD藥物研發(fā)的失敗，其中一個原因就是以往構(gòu)建的AD動物模型與AD病人的實際情況差距太大。經(jīng)過精心的設(shè)計和長期的努力，我們的清華團隊最近做出了一個大鼠的AD模型。這個AD基因敲入型的大鼠，是目前最接近人AD的動物模型，最早在第4個月就可以出現(xiàn)A??淀粉樣斑塊。除此還之外，還能觀察到的獨特病變有：Tau蛋白的過磷酸化、表現(xiàn)出了神經(jīng)細胞死亡、膠質(zhì)細胞大量增生、以及突觸損傷等人類AD病理特征。希望這個模型對AD藥物研發(fā)有所貢獻。
關(guān)于AD的藥物靶點，幾年前我們就提出了一個神經(jīng)突觸修復(fù)的理論。在細胞層面，AD和其他神經(jīng)退行性疾病的病情發(fā)展可以分為4步：毒素積累、突觸損傷、神經(jīng)元死亡以及最后造成腦功能障礙。當(dāng)病人有臨床病征時，神經(jīng)元已經(jīng)開始死亡，這個過程是不可逆的，但突觸損傷這一步是可逆的，我們的思路就是通過神經(jīng)修復(fù)將這一步逆轉(zhuǎn)。同時，神經(jīng)修復(fù)藥還可以使現(xiàn)有的神經(jīng)元不再繼續(xù)死亡。根據(jù)“神經(jīng)突觸修復(fù)”的新策略，要通過神經(jīng)保護和修復(fù)突觸實現(xiàn)對AD的治療作用，首先要找到突觸修復(fù)的新靶點。
很多研究證明，腦神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF，是腦內(nèi)最好的神經(jīng)保護和突觸修復(fù)分子。它有三種功能：第一，直接增加突觸傳遞；第二，增強突觸可塑性，改變突觸的效益；第三，刺激突觸生長，增加突觸的數(shù)量。我們實驗室和世界上很多實驗室的工作，都反復(fù)確認(rèn)了這三種功能。
從人類遺傳學(xué)角度對BDNF也做過研究。人與人之間的差異，根本原因在由DNA上的單個核苷酸的不同造成。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在BDNF基因上面，也有一個對生理功能造成影響的單核苷酸變化。BDNF基因196位鳥嘌呤（Guanine，G）轉(zhuǎn)化成了胸腺嘧啶（Thymine，T），使得BDNF的蛋白上一個氨基酸從纈氨酸（Valine，V），變成了蛋氨酸（Methionine ，M）。簡單地說，根據(jù)BDNF基因型的不同，人類可以分成V型和M型。M型BDNF的人，在白人中占20%。在華人中，有近50%的人是M型BDNF攜帶者。V型和M型BDNF攜帶者，在學(xué)習(xí)記憶方面的能力是有差異的。人的記憶有好多種，有一種是場景記憶，大腦中負責(zé)場景記憶的是海馬結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在大家讀這篇文章，記住其中的內(nèi)容，就是用的場景記憶。AD最嚴(yán)重的癥狀就是場景記憶的受損。我們的實驗結(jié)果顯示，進行場景記憶時M型較V型的大腦海馬神經(jīng)元中的BDNF蛋白釋放量較少。這是由于BDNF是調(diào)控突觸最重要的分子，M型攜帶者在場景記憶中海馬的激活也相對弱一點，他們的場景記憶能力就相對差一點。
講到這里，讀者可能會擔(dān)心了：假如我是M型BDNF攜帶者，我的場景記憶比別人差，會不會更容易的AD呢？大家放心，已有的統(tǒng)計數(shù)據(jù)證明，M型攜帶者和V型相比得老年癡呆癥的幾率沒有差別。但是，M型攜帶者一旦得了老年癡呆，病情發(fā)展可能相較V型會更快。
AD病情可以有兩個量化指標(biāo)：場景記憶和海馬的體積。我們發(fā)現(xiàn)，AD患者的場景記憶能力和海馬體積都會隨著時間發(fā)展下降。有趣的是，V型AD病人下降比較緩慢，而M型AD病人的下降則很快。上文提到，限制AD藥物研發(fā)的一個問題是臨床實驗周期長成本高，這兩個基因型帶來的差別可以用于提高臨床試驗的效率以及降低成本。如果全部選M型AD病人來做臨床試驗，就可能只用一半的時間（從36月下降到18個月）、一半的病人（從2000人降到1000人）完成試驗，這樣臨床試驗的費用降低到原來的25%。臨床試驗在中國的花費只有西方國家的一半或1/3，再加上中國M型病人又特別多，這樣算起來費用不就是原來的1/10左右了嗎？既然BDNF不僅有突觸修復(fù)的作用，還能促進場景記憶，而老年癡呆最顯著的癥狀恰恰又是場景記憶的衰退，那么能不能直接把BDNF做藥呢？
實驗表明，BDNF具有以下幾個明顯的缺點：BDNF蛋白分子很粘不易擴散、它在血漿半衰期只有1個多小時、它能同時激活2個不同的受體，且引發(fā)的生物效應(yīng)一好一壞。因此，數(shù)個臨床實驗證明BDNF本身難成藥。
基于BDNF藥物研發(fā)有幾個方向：提高腦內(nèi)BDNF水平的藥、激活TrkB的小分子藥、TrkB激活性抗體藥、以及用能夠合成BDNF的細胞做細胞治療。很多年來，我們實驗室一直在探索，如何把BDNF-TrkB信號通路作為藥物靶點，來開發(fā)治療AD等神經(jīng)退行性疾病的新藥。BDNF在體內(nèi)合成后從神經(jīng)細胞中釋放出來，作用在神經(jīng)細胞表面的受體。它有兩種生理效應(yīng)完全相反的受體。第一種是與BDNF親和力高的酪氨酸激酶受體，叫做TrkB受體。BDNF將2個TrkB分子拉到一起將其激活，誘發(fā)多種細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)多種細胞生物學(xué)功能。第二種叫p75受體，與BDNF親和力低，但在高濃度BDNF存在時也會被激活，引發(fā)的效應(yīng)會導(dǎo)致細胞凋亡，突觸抑制。我們實驗室的研究致力于設(shè)計TrkB激活型受體，經(jīng)過多年的努力，終于研制出了生物效應(yīng)良好的TrkB抗體，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：能夠特異性激活TrkB而不結(jié)合p75或者其他受體、與TrkB親和力高、與內(nèi)源性BDNF有協(xié)同效應(yīng)、可以長時程激活TrkB、在動物實驗中證明該抗體能抑制神經(jīng)細胞死亡，促進突觸功能，改善多種與病癥相關(guān)的行為，以及在血漿中半衰期達到1星期以上，等等。
我們都是有夢想的人，我的夢想就是有一天能夠在中國的土地上，做出一款治療老年癡呆的藥物，能夠在世界上最先解決老年癡呆這個世界性的大難題。另外，我們這個神經(jīng)營養(yǎng)因子的藥物也可以治療其他一些神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，比如說帕金森氏癥、腦卒中、青光眼、等等。希望有一天，我們也能用類似的方法改善正常人的智力，使人類能夠活的更長、更好。
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