人類繁殖及生命延續(xù)的依賴于成熟的生殖細胞，即成熟的卵子和精子。一直以來，科學家都在努力嘗試在實驗室中“重現(xiàn)”人類生殖細胞產(chǎn)生和發(fā)育的過程，但大多數(shù)都鎩羽而歸。看起來，生殖細胞的發(fā)育似乎依賴于人體性器官中的獨特條件，尤其是比精子復雜得多的卵子。
不過，新的突破已經(jīng)出現(xiàn)。近日，科學家成功在實驗室將人未成熟卵子培育為完全成熟卵子，這也是人類首次實現(xiàn)這樣的成就。
該成果由愛丁堡大學生殖生物學家伊芙琳·特爾弗 （Evelyn Telfer）及其同事完成，研究論文于 1 月 30 日刊登在《分子人類生殖學》（Molecular Human Reproduction）雜志官網(wǎng)上。
這項成就將為患有不孕癥的女性帶來新的希望，并有望催生治療不孕的新手段，例如儲存未成熟的卵子以供后期受精。
另外，“借助這一成果，我們可以解析人類卵卵子在不同階段的發(fā)育情況，進而為不孕治療、再生醫(yī)學提供新的線索”，帶來此次成果的團隊負責人伊芙琳·特爾弗強調(diào)道。
圖丨 Evelyn Telfer
22 天創(chuàng)造“奇跡”
在女性的卵巢組織中，存在著許多被稱為原始卵泡（primordial follicles）的細胞。其中央部分為卵細胞（初級卵母細胞），周圍圍繞著未成熟的前體。隨著這些卵泡逐漸增大、成熟，其內(nèi)部的卵子前體也在慢慢成熟。青春期后，這些卵泡以每月一次的速度破裂，釋放可供受精的成熟卵子。
其中，卵子發(fā)育的最后階段就是卵母細胞的成熟。為了給之后的受精做準備，卵母細胞會在這個階段發(fā)生重大變化。簡而言之，卵子需要發(fā)育 5 個月才能成熟。
而在此項新研究中，特爾弗和她的同事們完成了一個異常艱巨的任務——實現(xiàn)了整個卵子全周期的發(fā)育，而且只花了 22 天。
圖丨實驗室培育出來的完全成熟的人類卵子
研究主要分為 3個步驟進行：首先是卵巢組織的準備和培養(yǎng)，研究人員選取 10 名接受選擇性剖宮產(chǎn)的婦女，從其卵巢中取出一小塊樣本置于營養(yǎng)液中培養(yǎng)。
第二步是要把卵泡從營養(yǎng)液中分離出來并進行培養(yǎng)。研究人員共分離出 87 個卵泡。
第三步是研究中的非常關鍵的一步。研究人員仔細地從卵泡中提取出脆弱的、未成熟的卵子和一些周圍的細胞，并提供更多生長支持蛋白，使其在特制的膜上進一步發(fā)育成熟。
最后則是等待這些卵子發(fā)育成熟。可喜的是，這些卵子中有 9 枚通過了最終的成熟測試：能夠進行有絲分裂和減數(shù)分裂，使之可在受精期間與精子結合。
雖然實驗效率可能不高，但這的確是令人激動的一步，特爾弗說?！拔覀儧]抱太大期望?？吹街辽儆幸粋€卵子漸漸成熟，我們想，‘哇，這真是難以置信。’”
值得一提的是，在此次實驗之前，類似的實驗由不同團隊分別進行，他們的工作剛好是一場“接力賽”。
2008年，愛丁堡大學的生殖生物學家伊芙琳·特爾弗及其同事負責頭一半工作，他們從卵巢組織的原始卵泡開始，將它們培養(yǎng)為半發(fā)育成熟狀態(tài)。之后，2015年，伊利諾伊州芝加哥市西北大學的一個小組則負責“最后一程”，他們從部分發(fā)育成熟的卵泡中培育出了成熟卵子。因此，像這次實驗一樣成功將更早期的卵泡完全放在體外培養(yǎng)還是頭一回，其中的技術也更為復雜。
有業(yè)內(nèi)人士認為，這項壯舉“ 異乎尋常地重要 ”，那就是來自賓夕法尼亞州匹茲堡大學馬吉婦女研究所、專注于男性不育癥的干細胞生物學家凱爾·奧維格（Kyle Orwig）。他說，“這項研究極具應用潛力， 我們有現(xiàn)成的臨床患者 ”。
圖丨Kyle Orwig
凱爾口中的這些患者，將包括接受化療的婦女。通常而言，她們接受化療后，卵子可能會受到損傷進而引起不孕。另外，一些青春期之前就患上癌癥的少女也會是受益的對象。她們還沒來得及產(chǎn)生可供冷凍的成熟卵子，因此部分人也會選擇保留局部的卵巢組織，這部分組織可以在后期重新移植回病人體內(nèi)并用以發(fā)育出卵子。
但在一些情況下，這樣的移植也存在很大的風險。因為保存的卵巢組織可能含有癌細胞，組織移植的過程中，很可能將癌細胞再次引入體內(nèi)，引起癌癥復發(fā)。
而如果 Evelyn Telfer 團隊此番的新研究成果是完美的，這樣的風險將可以得到避免：這些未及青春期的女性就可以通過把卵巢組織保存起來并在體外將其培育成熟，然后用成熟的卵子來進行體外受精。
這個卵子“不正?！?？
但是，與人體內(nèi)需5個月才能成熟的卵子相比，這種僅用 22 天就可發(fā)育成熟的卵子是否正常、能否與精子結合形成健康胚胎都還是未知數(shù)。
也正以為如此，這項成果也暫時還未完全獲得業(yè)界認可。日本京都大學的干細胞生物學家齋藤通紀（Mitinori Saitou）指出，這篇論文沒有任何確認該卵子健康的遺傳分析。
齋藤擔心，實驗室培育的卵子成熟期過短，不可能達到其在自然條件下，花費數(shù)月而達到的發(fā)育程度。在此次研究之前，他的研究小組曾開發(fā)了用胚胎干細胞或重新編程的干細胞培養(yǎng)小鼠卵細胞的方法。
圖 | Mitinori Saitou
另外，在染色體數(shù)目減半的過程中，也有一個細節(jié)讓他遲疑。通常情況下，會有一個稱為“極體”的小細胞從卵子中擠出來。但在新的實驗中，這個極體卻異常大，齋藤認為，卵子并沒有成熟得那么恰如其分。
“他們最終得到的卵子顯然是不正常的?！彼f，“即使報告是真的，他們也有很多東西需要改進?！?/span>
對于這一質(zhì)疑，特爾弗稱，卵子成熟得快，是因為自然條件下，體內(nèi)存在許多抑制信號，而在試驗中則沒有。她認為，只因為卵子成熟過快或是極體過大就認為存在問題是不充分的。盡管如此，她的團隊也在努力改善這一過程。
除了要解決上面這個問題以外，現(xiàn)在，特爾弗的團隊十分希望得到英國人類受精和胚胎學管理局的批準，使實驗室培育的這一批成熟的卵子能夠受精，并且發(fā)育為人類胚胎。
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