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葡萄糖的另一個(gè)身份被曝光了！
今天，美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院林慧觀團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《細(xì)胞·代謝》上發(fā)表了一篇令人震驚的研究論文[1]。
他們的研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖竟然是一個(gè)致癌的信號(hào)分子。具體來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞在感受到葡萄糖存在時(shí)，會(huì)主動(dòng)清除細(xì)胞內(nèi)的游離雙鏈DNA，導(dǎo)致監(jiān)視細(xì)胞癌變的STING信號(hào)通路無(wú)法被激活，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展，甚至促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥。
要知道，在今天之前，科學(xué)家都認(rèn)為葡萄糖是通過(guò)參與各種代謝途徑誘發(fā)癌癥。林慧觀團(tuán)隊(duì)的這個(gè)研究告訴我們，原來(lái)葡萄糖本身不經(jīng)過(guò)代謝也是可以直接促癌的，而且它自身就是誘發(fā)癌癥的信號(hào)分子。難怪糖攝入與那么多癌癥的發(fā)生有關(guān)。
這一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑改寫(xiě)了我們對(duì)糖促癌的認(rèn)知，更重要的是，有望誕生新的抗癌療法。杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳庭金是論文的第一作者。
論文首頁(yè)截圖
過(guò)度消費(fèi)糖或者高血糖會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展，已經(jīng)人盡皆知了。
就在幾天前，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院張學(xué)宏團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊JAMA上發(fā)文稱(chēng)：每天飲用355毫升及以上含糖飲料的絕經(jīng)女性，患肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加85%[2]。
至于糖促癌的分子機(jī)制，學(xué)界普遍認(rèn)為，葡萄糖通過(guò)糖酵解和三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）等代謝路徑促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展[3]。至于葡萄糖本身是不是可以作為一種信號(hào)分子，直接與促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的蛋白相互作用，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生，目前仍無(wú)人知曉。
林慧觀團(tuán)隊(duì)決定用生物素標(biāo)記的葡萄糖，從人胚胎腎細(xì)胞293（HEK293）的裂解液中，釣出能與葡萄糖相互作用的蛋白質(zhì)。
一個(gè)名為NSUN2的RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)入了他們的視線(xiàn)。因?yàn)榫驮谌昵?，有個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》上發(fā)文稱(chēng)，具有穩(wěn)定RNA作用的NSUN2可能是個(gè)促癌蛋白，而且在多種癌癥中高表達(dá)[4]。
NSUN2可能就是那個(gè)寶。
篩選過(guò)程
通過(guò)一些列的體外實(shí)驗(yàn)，林慧觀團(tuán)隊(duì)證實(shí)，葡萄糖確實(shí)可以與NSUN2結(jié)合，而且負(fù)責(zé)結(jié)合的是前面的1-28號(hào)氨基酸。
后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖與NSUN2結(jié)合之后，會(huì)促進(jìn)NSUN2的寡聚化和激活，而葡萄糖的各種代謝產(chǎn)物則沒(méi)有這種功能。
體外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剝奪癌細(xì)胞系的葡萄糖之后，癌細(xì)胞中RNA的m5C甲基化水平會(huì)系統(tǒng)性降低，只要給予生理水平（5.5mM）的葡萄糖，RNA的m5C甲基化水平就會(huì)恢復(fù)。而且，葡萄糖的這種作用依賴(lài)于NSUN2的存在。
以上研究結(jié)果表明，葡萄糖與NSUN2結(jié)合之后，會(huì)促進(jìn)NSUN2的寡聚化，激活其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，而且這一過(guò)程與葡萄糖的代謝無(wú)關(guān)，完全依賴(lài)于葡萄糖自身。
更重要的是，葡萄糖對(duì)NSUN2活性的影響，真的影響到了癌細(xì)胞。只要不給癌細(xì)胞供應(yīng)葡萄糖，就會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的NSUN2活性下降，進(jìn)而損害各種癌細(xì)胞的干性，而投喂葡萄糖就可挽救這一損害。與葡萄糖剝奪類(lèi)似，單獨(dú)敲除編碼NSUN2的基因，也會(huì)損害癌細(xì)胞的存活、增殖和干性。
顯然，葡萄糖確實(shí)可以作為一種信號(hào)分子，在被NSUN2識(shí)別之后，調(diào)控癌癥的發(fā)生發(fā)展。
至于背后的分子機(jī)制，林慧觀團(tuán)隊(duì)也做了深入地探索。
他們發(fā)現(xiàn)，葡萄糖在激活NSUN2后，會(huì)導(dǎo)致100多個(gè)基因的RNA發(fā)生m5C甲基化修飾。其中最關(guān)鍵的一個(gè)是核酸外切酶TREX2的編碼基因，因?yàn)樗撬谢蚶锩嫖ㄒ灰粋€(gè)m5C甲基化水平依賴(lài)于葡萄糖濃度的基因。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，葡萄糖濃度升高，會(huì)促進(jìn)TREX2的表達(dá)，提高細(xì)胞內(nèi)TREX2濃度。
TREX2作為一種核酸外切酶，是有降解單鏈DNA（ssDNA）和雙鏈DNA（dsDNA）能力的[5]，這一下子就讓他們想到了通過(guò)dsDNA監(jiān)視癌細(xì)胞的STING通路。
如果葡萄糖通過(guò)激活感受器NSUN2，降低了癌細(xì)胞內(nèi)游離dsDNA水平的話(huà)，那么癌細(xì)胞中的先天免疫反應(yīng)通路STING就會(huì)失靈了。這就意味著，癌細(xì)胞出現(xiàn)了，免疫系統(tǒng)卻不知道。
林慧觀團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果證實(shí)了上述猜想，癌細(xì)胞中葡萄糖/NSUN2/TREX2軸的激活，會(huì)抑制細(xì)胞質(zhì)中dsDNA的積累，進(jìn)而抑制了STING通路的激活，阻礙了抗癌T細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，最終促進(jìn)了癌癥的發(fā)生和發(fā)展。
機(jī)制示意圖
在研究的最后，林慧觀團(tuán)隊(duì)探索了靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2軸的治療效果。
他們敲除了不響應(yīng)PD-L1抑制劑的乳腺癌細(xì)胞系（4T1）和前列腺癌細(xì)胞系（TRAMP-C2）中編碼NSUN2或TREX2的基因，結(jié)果表明，無(wú)論是NSUN2的編碼基因缺失，還是TREX2的編碼基因缺失，都可以激活STING通路，減少腫瘤發(fā)生，并克服這些細(xì)胞系對(duì)PD-L1抑制劑的耐藥性。
這一結(jié)果意味著，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2軸的藥物，或許可以抑制癌癥的發(fā)生，或者消除癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。
總的來(lái)說(shuō)，林慧觀團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，他們發(fā)現(xiàn)的葡萄糖是一種促癌信號(hào)分子，是一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)，讓我們對(duì)糖促癌有了更全面的認(rèn)知。更重要的是，他們這個(gè)研究揭示了背后的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了治療靶點(diǎn)，有望為癌癥的預(yù)防以及克服癌細(xì)胞對(duì)免疫治療的耐藥性等，提供新的思路。
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參考文獻(xiàn)：
[1].Chen et al., NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance, Cell Metabolism. 2023. doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.009
[2].Zhao L, Zhang X, Coday M, et al. Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality. JAMA. 2023;330(6):537-546. doi:10.1001/jama.2023.12618
[3].Lee AS. Glucose-regulated proteins in cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Nat Rev Cancer. 2014;14(4):263-276. doi:10.1038/nrc3701
[4].Chellamuthu A, Gray SG. The RNA Methyltransferase NSUN2 and Its Potential Roles in Cancer. Cells. 2020;9(8):1758. doi:10.3390/cells9081758
[5].Hemphill WO, Perrino FW. Measuring TREX1 and TREX2 exonuclease activities. Methods Enzymol. 2019;625:109-133. doi:10.1016/bs.mie.2019.05.004
