文章來自“科學大院”公眾號 作者：朱磊
有時候，太過熱情總是不被珍惜的。
比如有的胰島素，可能已經很努力了，但還是得不到細胞的認同。
當胰島素不能和細胞很好地“聊天”，便會導致各種能量代謝原料的轉運出現(xiàn)問題，這是2型糖尿病發(fā)病的主要原因之一。醫(yī)學上，這種狀況被稱為“胰島素抵抗”。
那么，解決了“胰島素抵抗”的問題是不是就能根治糖尿病了呢？
胰島素抵抗就是人體對血液里正常濃度的胰島素響應變弱了。
以肝臟為例，胰島素抵抗導致肝臟無法響應胰島素信號，使得胰島素對肝糖元分解和葡萄糖異生的抑制效果減弱，從而引起血糖的上升；對于肌肉而言，會導致肌肉無法正常吸收血糖；在脂肪細胞中，胰島素抵抗不僅會使得脂肪細胞吸收葡萄糖的能力減弱，而且會導致細胞內儲存的甘油三酯水解，進而提高了血漿里自由脂肪酸的含量。
單純的胰島素抵抗并不一定會讓人患上糖尿病，因為高血糖會刺激胰島β細胞分泌更多的胰島素來維持正常的生理功能。但是如果結合了其他原因，例如肥胖、高血脂、炎癥等因素損傷了胰島β細胞，沒有辦法分泌足夠的胰島素，就會導致人體組織對葡萄糖的吸收利用減弱了，沒辦法把血糖控制在較低水平，于是人就會得2型糖尿病。
糖尿病本身不致命，持續(xù)血糖過高會導致的一系列并發(fā)癥，才是糖尿病患者的主要死因，包括急性的糖尿病酮酸癥中毒，乳酸性酸中毒，高滲非酮癥昏迷等；慢性的有糖尿病腎病、心血管病變、視網(wǎng)膜病變、神經病變、高血壓、糖尿病足等。一旦得了并發(fā)癥，醫(yī)生通常只能某些特殊癥狀采取相應的對癥治療。
因此，預防和延緩糖尿病并發(fā)癥的根本手段就是控制血糖。目前糖尿病藥物治療以控制血糖、延緩相關并發(fā)癥發(fā)生為主，但是并不能徹底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治療藥物作用機制絕大多數(shù)圍繞胰島素具有的降血糖功能、減少糖攝入和增加糖排出等機制展開。
例如，占糖尿病藥物市場份額最多的胰島素，目前仍然被視為控制血糖最直接有效的方式，因為發(fā)展成2型糖尿病后，而病人體內的胰島β細胞可能已經受損，無法分泌足夠的胰島素以控制血糖。
目前最熱門的DDP4抑制劑類，作用機制是抑制體內胰高血糖素樣肽GLP-1的降解，而GLP-1是刺激胰島β細胞分泌胰島素的關鍵因子。此外也有GLP-1類似物，能夠模仿GLP-1的功能而不那么容易失活。如果病人胰島β細胞受損嚴重，SGLT-2抑制劑類藥物可以讓血糖更多通過尿液排出。如果想控制糖的攝入，α-葡萄糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖可以減少對腸道對糖類的吸收。
但這些治療方式并沒有辦法解決2型糖尿病的根本——胰島素抵抗。
好在，還是會有“情商高手”為不會“聊天”的胰島素指點迷津——中科院合肥物質科學研究院強磁場科學中心運用先進技術，改造了具有對抗胰島素抵抗功能的蛋白質FGF21，產生的蛋白質變體在藥用方面具有廣闊前景，為“治本”提供了可能。
2005年，科學家們發(fā)現(xiàn)了一種具有逆轉糖尿病潛力的蛋白質FGF21。它是人體固有的一種內分泌蛋白，主要由肝臟等組織器官所分泌，并參與了人體糖脂代謝的調節(jié)。對于糖尿病治療來說，F(xiàn)GF21就像一個多面手：
它可以促進肝臟、脂肪和肌肉組織表達葡萄糖轉運受體Glut1，并調節(jié)氧化應激反應，促進它們攝取和氧化利用多余血糖；它可以作用大腦，治療肥胖癥也是一把好手；能夠保護胰島β細胞的功能和存活。
更重要的是，F(xiàn)GF21能夠對抗胰島素抵抗。研究表明，F(xiàn)GF21與胰島素聯(lián)合用藥能發(fā)揮1+1>2的作用。這對于胰島素都無法很好地控制血糖的晚期糖尿病患者來說，無疑是一個好消息
既然FGF21這么好，發(fā)現(xiàn)它也有一段時間了，是什么影響了它的臨床應用？
目前為止，F(xiàn)GF21相關藥物治療糖尿病的臨床實驗研究都止步于一期。其根本原因在于，F(xiàn)GF21天然蛋白質的穩(wěn)定性很差，在體內沒有較好的藥代動力學性質。研究表明，F(xiàn)GF21在體內的半衰期只有不到30分鐘，因此要維持有效濃度，給藥劑量和次數(shù)需要很多。
不過在近日，位于合肥科學島的中科院合肥物質科學研究院強磁場科學中心傳來了好消息，科研人員運用一種能夠研究蛋白質結構和穩(wěn)定性的先進技術—核磁共振波譜學手段，解析了FGF21三維空間結構，并分析出了它結構穩(wěn)定性較低的原因：
有一個參與FGF21受體相互作用的β發(fā)卡結構區(qū)域，它的折疊處于一種動態(tài)變化的平衡中，使得FGF21擁有激活和失活兩種狀態(tài)。這種特性在人體正常生理過程中可能參與重要的生理調控，具有非常重大的意義。但是當FGF21作為藥物的時候，我們希望它的穩(wěn)定性、活性越高越好，天然蛋白質這種特性顯然無法滿足用藥的需求。
研究人員使用蛋白質工程手段對FGF21的天然氨基酸序列進行了微小的改造，在會發(fā)生構象變化的β發(fā)卡結構上加了一把“鎖”—引入了一對二硫鍵，在不影響它的結構和功能的前提下獲得了一個具有超高穩(wěn)定性的FGF21新變體。隨后的糖尿病小鼠實驗結果表明，F(xiàn)GF21新變體在治療肥胖小鼠的糖尿病實驗中，具有優(yōu)于FGF21降血糖、減體重和降低血清胰島素的能力，并且能夠完全地逆轉脂肪細胞的胰島素抵抗。
由于此種FGF21新變體的熱穩(wěn)定性高，可以在90度的高溫下活性不受影響，有利于藥物的制作、存儲以及運輸，同時其降血糖活性功能有較大提高，在糖尿病小鼠實驗中六分之一的給藥量就可以實現(xiàn)降血糖的功能，因此可有效減少給藥次數(shù)，極大改善糖尿病患者的治療方案。目前，該藥物的產業(yè)化進程正在穩(wěn)步推進，已與多家公司達成協(xié)議共同開展臨床前一系列實驗，預計2年后申請臨床批件，開展實驗。
雖然藥物開發(fā)初見曙光，但是在糖尿病的控制上，做好預防才最重要。
目前的科學研究認為，不良生活方式是導致胰島素抵抗的罪魁禍首。肥胖（尤其是腹型肥胖），缺乏運動，飲食上經常攝入較多高脂高糖的食物（例如奶茶、油炸燒烤食品、各種飲料等），吸煙，年齡大于45歲……這些因素有一條或者多條，那么你的身體產生胰島素抵抗甚至得糖尿病的可能性就會大大增加。
此外，類固醇類，抗精神病藥物等藥物也會導致胰島素抵抗。曾患妊娠期糖尿病的媽媽們發(fā)病的風險也相對較高。
因此，預防2型糖尿病，首先要控制體重，可以先簡單計算一下自己的BMI值【等于體重（千克）除以身高（米）的平方】，如果BMI值大于25就是超重，大于30就是肥胖了。預防糖尿病最有效的方式就是減肥，減少高脂高糖食物的攝入，同時改變久坐不動的生活習慣，積極鍛煉身體。并且要定期做體檢，監(jiān)測血糖、血脂和血壓等各項身體指標，發(fā)現(xiàn)異常，及時就醫(yī)。
所以各位小伙伴，為了身體健康，在接下來的春節(jié)假期里，還是要管住嘴，邁開腿哦~
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（本文圖片均由作者提供）
作者單位：中國科學院合肥物質科學研究
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