9月19日，中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所在北京協(xié)和醫(yī)學院壹號禮堂召開“守正創(chuàng)新 講好中國故事——中西合璧的桑枝生物堿研究”學術研討會。全國政協(xié)副主席、農工黨中央常務副主席何維，“人民英雄”國家榮譽稱號獲得者、中國工程院院士張伯禮，中國藥學會理事長孫咸澤，國家衛(wèi)生健康委科教司副司長陳昕煜，中國工程院院士巴德年，中國工程院院士劉德培，中國科學院院士強伯勤，國家衛(wèi)生健康委科技發(fā)展中心主任鄭忠偉，中國藥理學會理事長張永祥，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會會長宋瑞霖，北京市科學技術委員會科協(xié)中心主任雷霆，北京市大興區(qū)生物醫(yī)藥基地主任田德祥，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院副院校長張勤，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院副院校長王健偉，北京市科委相關部門、兄弟院所、眾多著名的臨床專家、院校系統(tǒng)部門負責人和合作企業(yè)等有關領導，以及中國醫(yī)學科學院藥物研究所老領導、老專家、老師們等150余人出席會議。會議由藥物所副所長庾石山主持并致歡迎詞。
會議邀請了北京協(xié)和醫(yī)院教授梁曉春、北京大學人民醫(yī)院教授紀立農分別就“桑枝總生物堿片臨床研究”和“天然藥物治療糖尿病的優(yōu)勢與展望”作了精彩的學術報告。
今年3月，國家藥品監(jiān)督管理局批準了桑枝總生物堿片的上市注冊申請。該藥的主要成份為桑枝中提取得到的總生物堿，配合飲食控制及運動，用于2型糖尿病。北京五和博澳藥業(yè)有限公司為該品種的藥品上市許可持有人。該藥主要成份為桑枝中提取得到的總生物堿，臨床試驗結果顯示與安慰劑對照組間比較有統(tǒng)計學差異，可有效降低2型糖尿病受試者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。
桑枝生物堿是以種桑養(yǎng)蠶桑樹管理中的廢棄物“桑枝”為藥材，經提取分離純化而得，屬于天然水溶性生物堿，對a-葡萄糖苷酶具有極強的抑制活性且靶點更為精準，用于2型糖尿病治療，物質基礎明確，質量可控，靶點清楚。有糖苷酶抑制作用，能調節(jié)脂代謝，保護胰島細胞，促進GLP-1分泌，改善胰島素抵抗，改善腸道微生態(tài)。
阿卡波糖(Acarbose)是一種最常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑，桑枝生物堿作用機制與其相似。尤其是亞洲人以碳水化合物為主的飲食結構而言，具有較好的降糖作用。
桑枝生物堿通過與小腸刷狀緣的糖苷酶可逆性競爭結合，抑制食物中的寡糖及雙糖降解為萄萄糖，減少血糖升高與波動。
II、III期臨床試驗結果顯示，該藥療效確切，有良好的劑量效應關系；不會引起低血糖，且較少吸收入血，長期用藥的肝腎毒性風險較低；與化藥相比，對糖苷酶選擇性更強，胃腸脹氣不良反應明顯降低。長期服用本品不僅可顯著降低空腹及餐后血糖，還可有效控制“糖化血紅蛋白”，減少或延緩并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。
桑枝總生物堿片于2008年9月獲批開展臨床試驗，直至2017年向國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）正式提交上市申請，經歷了長達十年的臨床試驗。II、III期臨床試驗，均由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，31家臨床機構共同參與完成。研發(fā)團隊選擇了國際公認的降糖金標準“糖化血紅蛋白”為主要療效指標，以主流口服降糖藥物阿卡波糖作為陽性對照藥，開展了頭對頭的隨機雙盲臨床評價。
“嚴格的臨床試驗表明，桑枝生物堿對α-葡萄糖苷酶具有極強的抑制活性。無論單獨使用還是用于二甲雙胍控制不佳的聯(lián)合治療，該產品均顯示了良好的降糖化血紅蛋白療效，降低值達0.93%，療效堪與化學藥阿卡波糖相媲美。值得關注的是，桑枝總生物堿的靶點選擇性強，可精準作用于小腸雙糖酶而不抑制α-淀粉酶的活性，因此能顯著降低服藥之后胃腸脹氣、排氣等令人尷尬的胃腸不良反應發(fā)生率。”劉玉玲表示。此外，按照國際上對創(chuàng)新藥臨床評價的要求，研發(fā)團隊還開展了與安慰劑比效的隨機雙盲臨床試驗，驗證去除安慰劑效應后的絕對療效。
桑樹不同的部位均可入藥。早在《本草綱目》中，就有關于桑白皮和桑葉用于消渴癥的記載。上世紀90年代初，申竹芳與藥物所專家謝明智教授率先在國內建立了糖苷酶抑制劑篩選方法。通過對百余種常用治療糖尿病的中藥進行藥理活性篩選，首次發(fā)現(xiàn)了桑枝具有很強的糖苷酶抑制活性，這一研究結果為?？浦参锟捎糜谥委熛什√峁┝嗣鞔_的現(xiàn)代醫(yī)學理論依據(jù)，也為以桑枝為藥材開發(fā)降糖藥物奠定了基礎，“
直到1999年，“桑枝總生物堿及其制劑”研究正式立項，由劉玉玲與申竹芳領銜，展開深入系統(tǒng)的研究，研發(fā)物質基礎明確、質量可控、具有臨床優(yōu)勢的中藥創(chuàng)新藥。
研發(fā)團隊遇到的第一個難題，就是物質組成及其質量控制。桑枝生物堿為水溶性的多羥基生物堿，沒有紫外吸收。再加上桑枝中含有豐富的氨基酸，結構與多羥基生物有些類似，對質量控制造成困擾。除生物堿外，桑枝中還含有多種多種水溶性成分，組成極為復雜。生物堿的化學結構、含量及其組成是什么？藥物所經多學科協(xié)作，最終建立了科學的儀器分析方法，準確鑒定了生物堿的化學結構，對生物堿的組成比例及含量進行了準確控制，還對非生物堿組分進行定性和定量。最終，生物堿和非生物堿組分的定量之和，達到提取物的90%以上。
研發(fā)團隊遇到的第二個難題，就是提取純化工藝及中試放大的難題。無論是桑葉、桑根皮還是桑枝，生物堿的含量都非常低。微量水溶性活性成分的純化富集，是桑枝總生物堿項目發(fā)展的難點之一。研發(fā)團隊開展了產學研合作，聯(lián)合攻關，攻克了成果轉化和系統(tǒng)集成的高技術壁壘，從藥材進廠、粉碎、提取，到分離、純化、精制和干燥，實現(xiàn)了全過程自動化和精細化的過程控制，提取率和產品質量穩(wěn)定，生產規(guī)?？蓾M足年產5億片的要求。
桑枝總生物堿項目的成功研發(fā)，不僅為重大專項提供了標志性成果，還實現(xiàn)了桑枝的變廢為寶，算是中藥深開發(fā)的曲范性項目。
梅斯醫(yī)學小編點評：
創(chuàng)新藥不容易，發(fā)現(xiàn)一款創(chuàng)新藥，需要漫長時間和持續(xù)研發(fā)。就目前而言，桑枝總生物堿應該是走完第一步，因為它僅僅與阿卡波糖相似（降糖效果，大劑量情況下類似阿卡波糖，不良反應略輕微一些），現(xiàn)在降糖藥物都已地板價了，桑枝總生物堿限于成本（提取的成本應該不低），未來的銷量尚難以預測。但是，這條路子探索是對的，目前是桑枝總生物堿，應該在此基礎上，進一步篩選單個活性最高的小分子，并進一步進行化學改造，轉化為第二代“桑枝XX堿”，以使其更有競爭力。正如今天大家看到的二甲雙胍，也是從植物中通過N代改良而來，從十胍，到苯乙雙胍，然后才是二甲雙胍（詳細見：二甲雙胍：過去、現(xiàn)在與將來）。包括現(xiàn)在最常用的SGLT2i最初也是源自植物中的“根皮苷”，一步步改造而成。詳細見：由根皮苷到坎格列凈：來源于植物的神奇降糖新藥
如果桑枝總生物堿就此止步，那是極為可惜的。期待不斷研發(fā)深入，成就新一代降糖藥物。
當然，從品牌角度上看，逐步可以脫離“桑枝”的陰影。如果是純的小分子，完全可以是化學藥物了。民族特色，不一定是最好的。事實上二甲雙胍，SGLT2i類藥物最初來自于植物，已經沒有多少人知曉了，并不妨礙它成為糖尿病中的經典藥物。
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