過去的研究表明，衰老會擾亂大腦中原本穩(wěn)定的基因表達模式，開啟調節(jié)炎癥和免疫反應的基因，關閉負責蛋白質和膠原蛋白合成的基因。炎癥和免疫反應會影響髓鞘的完整性，髓鞘是神經周圍的絕緣層，負責在大腦中傳遞信號。在衰老研究中，白質（white matter）一直是一個相當被忽視的領域，通常關注的是像皮層（cortex）或海馬體（hippocampus）這樣的神經元密集區(qū)域。，在這篇文章中，白質作為一個特別容易衰老的區(qū)域出現，這一事實開啟了新的、有趣的假設。
記憶力下降，空間感變差，學習新東西的速度變慢……上了年紀，這些信號常常提醒我們大腦正在老化，有時還是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的癥狀。而在認知能力衰退的背后，大腦內部以及腦細胞里發(fā)生了哪些變化？怎樣可以延緩甚至逆轉這些分子變化？
日前，斯坦福大學醫(yī)學院知名神經科學家Tony Wyss-Coray教授的研究團隊在頂尖學術期刊《細胞》發(fā)表論文，根據小鼠研究得到了一個頗為令人意外的答案。他們發(fā)現，大腦老化時，最明顯的基因表達變化發(fā)生在白質中。此外，他們還測試了兩種備受關注的延壽方法——熱量限制、輸注年輕血液，如何影響與衰老相關的基因表達變化。
大腦根據顏色大致可以分為“灰質”和“白質”，灰質是神經元胞體集中的區(qū)域，被認為對大腦的高級功能至關重要，因此備受關注。相比之下，更為深層的大腦白質得到的關注沒有那么多。白質主要由包裹著白色髓鞘的神經纖維組成，像海底光纜一樣，負責在整個大腦傳遞神經信號。用Wyss-Coray教授的話說，在衰老研究領域，白質是常被忽視的區(qū)域。
在這項研究中，科學家們分析了年齡從3個月到27個月不等的近60只小鼠，將它們的大腦半球細分為15個區(qū)域，使用單細胞測序技術分析出了每個腦區(qū)的細胞基因表達。通過這種方法，研究人員確定了在這些腦區(qū)最為常見且表達量存在差異的十幾個基因，并由此開發(fā)了一套衰老評分體系，用來評估各個腦區(qū)的基因活動如何隨年齡增長而變化。
結果發(fā)現，小鼠的大腦白質是最早出現基因表達變化的區(qū)域，在小鼠12~18個月大（相當于人類50歲左右）就顯示出明顯的基因表達變化。相比之下，白質區(qū)域的膠質細胞群體有更明顯的老化加速現象，而灰質的神經元群體在基因表達的變化上更多顯示出區(qū)域特異性。
盡管還不能確切地知道白質中的基因表達變化如何影響記憶和認知，不過研究人員推測，這可能與調節(jié)炎癥和免疫反應的基因被開啟有關，導致髓鞘的完整性受到破壞。這些推測有待后續(xù)實驗的驗證。
在先前的研究中，Wyss-Coray教授的團隊曾開展過一組經典的實驗，就是給老年小鼠輸注年輕小鼠的血漿，發(fā)現有助于老化的大腦恢復活力。此次利用新的基因表達評估方法，研究團隊再度驗證了這種方法帶來的效果，還與另一種常用的抗衰老策略——飲食干預進行了比較。
研究人員在小鼠邁入老年階段時開始采取干預措施，持續(xù)4周，然后重點檢查了隨衰老發(fā)生基因表達變化的腦區(qū)。結果顯示，熱量限制導致了與晝夜節(jié)律相關的基因開啟，而輸注年輕血液開啟了參與干細胞分化和神經元成熟的基因。
有趣的是，他們發(fā)現兩種干預衰老的方法似乎作用于完全不同的大腦區(qū)域。研究作者認為，這表明要提高老年的認知能力，大腦中可能存在多個區(qū)域的多條通路。
研究團隊還考察了與三種神經退行性疾病——阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化——相關的基因如何隨年齡增長發(fā)生表達變化，這三種疾病通常影響特定的腦區(qū)。他們觀察到，幾種疾病相關基因的表達分布都在老年小鼠的大腦中發(fā)生了變化，然而并不限于該疾病通常影響的典型腦區(qū)。事實上，有大量神經退行性疾病患者并非家族性遺傳，這些新發(fā)現或將為理解和干預散發(fā)性病例帶來啟發(fā)。
參考資料：
[1] Oliver Hahn et al., (2023) Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.027
[2] Stanford Medicine-led research identifies gene 'fingerprint’ for brain aging. Retrieved Aug. 18, 2023 from https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/08/brain-aging-genes.html
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