2017年10月2日，諾貝爾委員會(huì)宣布，由于在“生物節(jié)律的分子機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”，本年度的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給美國遺傳學(xué)家杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾·楊（Michael W. Young）。
生物節(jié)律認(rèn)知和研究的歷史
生物節(jié)律、生物時(shí)鐘、生物周期等指的是一個(gè)相似或相同的概念，即生物甚至自然萬物的行為都按一定的周期和規(guī)律在運(yùn)行。春去秋來，潮漲潮落；花開花謝，夜去晝來；日出而作，日落而息；所有這些，都是自然和生物的節(jié)律。
當(dāng)人類從狩獵和采摘的原始狀態(tài)過渡到農(nóng)耕時(shí)代后，就在不斷地探索自然和萬物的節(jié)（規(guī)）律，并通過遵循和利用這樣的節(jié)（規(guī)）律來生產(chǎn)，并獲得豐收。
中國古代的荀子就在《荀子·王制》指出：春耕、夏耘、秋收、冬藏，四者不失時(shí)，故五谷不絕……并指出，“天行有常，不為堯存，不為桀亡”“天不為人知惡寒而輟冬，地不為人之惡遼遠(yuǎn)也輟廣?！?/p>
荀子所指的其實(shí)就是自然和作物的節(jié)律，到后來，中國人總結(jié)并提出了二十四節(jié)氣，以指導(dǎo)稻、麥、豆、小米、高粱等農(nóng)作物的按時(shí)播種、耕耘、除草、間苗、整枝、施肥、除蟲、收獲等。這也是對生物節(jié)律的基本認(rèn)知。
不過，人們也一直認(rèn)為，無論是人，還是動(dòng)植物，在適應(yīng)地球環(huán)境中生活，也都有一定的生物節(jié)律，而這種節(jié)律很可能還有自身的內(nèi)部原因。
18世紀(jì)，法國天文學(xué)家德梅朗（Jean-Jacques d'Ortous de Mairan）把含羞草放在恒定黑暗的環(huán)境下時(shí)，發(fā)現(xiàn)含羞草葉片的活動(dòng)仍能保持24小時(shí)的波動(dòng)性變化。這表明，植物似乎有自己的生物鐘，而且這種生物鐘是內(nèi)源性的，也是生物節(jié)律的最早證據(jù)。
到了20世紀(jì)初，研究人員開始研究人的生物節(jié)律或生物周期。德國柏林的醫(yī)生威廉·弗里斯和奧地利維也納的心理學(xué)家赫樂曼斯·沃博達(dá)宣稱，人的體力存在著一個(gè)從出生之日起以23天為一周期的“體力盛衰周期”；人的情感和精神狀況也存在著一個(gè)從出生之日起以28天為一周期的“情緒波動(dòng)周期”。
20年后，奧地利的阿爾弗雷德·特爾切爾教授也稱發(fā)現(xiàn)了人的智力存在著一個(gè)從出生之日起以33天為一個(gè)周期的“智力強(qiáng)弱周期”。后來人們稱這三人的發(fā)現(xiàn)為“人體生物三節(jié)律”，即PSI周期（Physical、Sensitive和Intellectual的縮寫）。
不過，這一人體生物三節(jié)律在后來并沒有得到更多生物學(xué)內(nèi)部機(jī)理的證明，也并不為人們廣泛認(rèn)同。
探索的分水嶺出現(xiàn)在1971年。美國加州理工學(xué)院的本澤（Seymour Benzer）和他的學(xué)生科羅普卡（Ronald Konopka）以果蠅為模型，研究和尋找可以控制果蠅晝夜節(jié)律的基因。
他們發(fā)現(xiàn)，果蠅體內(nèi)有一個(gè)基因產(chǎn)生不同突變后，會(huì)致使果蠅本來按部就班的生活規(guī)律變得混亂不堪，導(dǎo)致果蠅晝夜節(jié)律的周期要么變短要么變長，甚至讓其晝夜節(jié)律完全消失，成為一個(gè)夜游神。
后來，這個(gè)基因被命名為周期（Period）基因，簡稱Per基因。
其他生物節(jié)律基因和作用機(jī)理的發(fā)現(xiàn)
發(fā)現(xiàn)Per基因只是人們認(rèn)識生物內(nèi)源性節(jié)律的一個(gè)良好開端，因?yàn)橹豢窟@個(gè)基因還是無法解釋為何生物具有24小時(shí)節(jié)律以及在白晝和黑夜有不同的行為的機(jī)理。
1984年，在美國波士頓的布蘭戴斯大學(xué)工作的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什與在洛克菲洛大學(xué)工作的邁克爾·楊密切合作，從果蠅體內(nèi)克隆（分離和提?。┏隽薖er基因，并且把這個(gè)基因編碼產(chǎn)生的蛋白稱為Per蛋白。
他們發(fā)現(xiàn)，在夜晚Per蛋白會(huì)在果蠅體內(nèi)積累，到了白天又會(huì)被分解。由此，Per蛋白的濃度會(huì)在不同時(shí)段有不同的濃度，以24小時(shí)為周期進(jìn)行，與晝夜節(jié)律驚人地一致。
為何Per蛋白會(huì)在24小時(shí)周期內(nèi)呈現(xiàn)不同的濃度并循環(huán)往復(fù)呢？
霍爾和羅斯巴什提出了一個(gè)假說來解釋。Per蛋白可以讓Per基因失去活性，也即Per蛋白與Per基因形成了一個(gè)抑制反饋的環(huán)路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，這就形成了一個(gè)連續(xù)而循環(huán)的節(jié)律（如下圖）。
▲Per基因反饋條件示意圖
這個(gè)圖表示的是，Per基因經(jīng)歷了一個(gè)完整的24小時(shí)周期。當(dāng)Per基因基因有活性的時(shí)候，可以合成Per信使RNA（per mRNA），后者進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后開始合成Per蛋白。隨后，Per蛋白則進(jìn)入細(xì)胞核，逐漸積累，抑制Per基因的活性，使其生產(chǎn)Per蛋白減少。
這樣就產(chǎn)生了一個(gè)抑制性的反饋機(jī)制，形成了晝夜節(jié)律。
這個(gè)假說固然闡明了果蠅24小時(shí)周其產(chǎn)生的原因和機(jī)理，但還是有一些問題不能很好解答。例如，Per蛋白只有從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，才能抑制Per基因。而霍爾和羅斯巴什的研究又表明，每當(dāng)夜晚，Per蛋白就會(huì)在細(xì)胞核里積聚，那么，它們是如何進(jìn)入細(xì)胞核的？
這個(gè)問題通過邁克爾·楊的研究獲得了圓滿解釋。1994年，邁克爾·楊發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)節(jié)律基因，稱為Tim基因（timeless）。Tim基因可以編碼Tim蛋白，后者可以與Per基因產(chǎn)生的Per蛋白相互結(jié)合，共同起作用，形成生物節(jié)律。
邁克爾·楊在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Tim蛋白會(huì)結(jié)合到Per蛋白上，然后兩種蛋白可以一起進(jìn)入細(xì)胞核，并且在那里抑制Per基因的活性（如下圖）。
▲參與調(diào)節(jié)節(jié)律鐘的分子的示意圖
上述研究提示了細(xì)胞中Per蛋白水平周期性上升和下降的機(jī)理，但是還是沒有解釋清楚為何這種周期是24小時(shí)。
后來，邁克爾·楊的又一項(xiàng)研究揭開了其中的奧秘，他發(fā)現(xiàn)了又一個(gè)生物節(jié)律基因，稱為DBT基因（doubletime），這個(gè)基因編碼DBT蛋白。DBT蛋白又可延遲Per蛋白的積累，因此，讓Per蛋白增加和減少的周期固定在24小時(shí)左右。
再后來，1994年，在美國芝加哥北郊西北大學(xué)工作的日裔科學(xué)家高橋用老鼠做實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的生物時(shí)鐘基因——Clock基因和其編碼產(chǎn)生的CKIε蛋白（激酶），才比較完整地解釋了人和動(dòng)物的生物鐘，也比較清楚地說明：
人和動(dòng)物的生物時(shí)鐘是由Clock基因和CKIε蛋白（激酶）、PER基因和Per蛋白、Tim基因和Tim蛋白、DBT基因和DBT蛋白這4種基因和蛋白共同作用，形成了動(dòng)物和人24小時(shí)生物節(jié)律。
生物節(jié)律與疾病和環(huán)境的關(guān)系
后來，生物節(jié)律的分子機(jī)理進(jìn)一步被發(fā)現(xiàn)，有許多其他分子也具有調(diào)整生物節(jié)律的作用，并被認(rèn)為是生物節(jié)律分子。
例如，到了夜晚，人大腦中的松果體分泌褪黑激素增多，可以幫助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌減少，又讓人以飽滿的精力去工作。
而且，褪黑激素也能調(diào)整時(shí)差，紓解壓力，解決情緒失調(diào)，并且是一種很強(qiáng)的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以褪黑激素也被視為一種生物時(shí)鐘。
如果人們不按生物時(shí)鐘作息、生活和工作時(shí)，工作效率會(huì)很低，而且還會(huì)患病。例如，當(dāng)今的富貴病之一——糖尿病就被發(fā)現(xiàn)與生物時(shí)鐘有關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）與2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)。原因在于與這種激素有關(guān)的基因出現(xiàn)了變體。
流行病學(xué)的研究早就發(fā)現(xiàn)，三班倒工人患2型糖尿病的幾率比一般人高。
而且，患有1型尿病的人在服用了合成褪黑激素后，其血糖水平也會(huì)上升。幾年前，兩項(xiàng)獨(dú)立的研究發(fā)現(xiàn)一種稱為MTNR1B的基因變體與2型糖尿病發(fā)病的增加有關(guān)聯(lián)，這種基因的功能是產(chǎn)生一種結(jié)合到褪黑激素上面并對褪黑激素起反應(yīng)的受體蛋白。
▲糖尿病人指尖采血
早在2007年，瑞典隆德大學(xué)的雷夫·格魯普（Leif Groop）等人就發(fā)表了一項(xiàng)對3000人的基因分析的結(jié)果，其中有一半人是患了2型糖尿病。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MTNR1B基因中的一個(gè)序列變體與空腹情況下的血糖水平升高有關(guān)。
盡管空腹血糖水平異常升高是糖尿病的一種癥狀，但是該項(xiàng)研究并未找到這種基因變體與糖尿病之間的關(guān)聯(lián)。不過，格魯普認(rèn)為可能是研究的規(guī)模太小，因而不能找到基因變體與糖尿病之間的關(guān)系。
于是，格魯普的研究小組又與其他三個(gè)研究小組分析了13項(xiàng)研究的結(jié)果。這些研究的病人數(shù)達(dá)到18236人，都是2型糖尿病患者，同時(shí)有64453名非糖尿病病人作為對照組。
結(jié)果證明，格魯普等人于2007年發(fā)現(xiàn)的MTNR1B基因變體確實(shí)增加了人們患2型糖尿病的幾率。如果有一個(gè)變體，則患2型糖尿病的幾率增加9%，若有兩個(gè)基因變體，則患病幾率增加18%。
與此同時(shí)，法國巴斯德研究所的菲力普·弗洛戈（Philippe Froguel）也發(fā)現(xiàn)，位于MTNR1B基因附近的一段基因變體與糖尿病有關(guān)聯(lián)。盡管褪黑激素與糖尿病發(fā)病增高的機(jī)理尚不太清楚，但研究人員推測，褪黑激素受體可能激活一種傳輸?shù)揭认俚男盘?，而胰腺則是制造胰島素的器官，因而涉及到糖尿病的發(fā)病機(jī)理。
▲2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)發(fā)布會(huì)現(xiàn)場
另一方面，盡管杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊解釋清楚了動(dòng)物和人體有24小時(shí)生物節(jié)律的分子基礎(chǔ)，但還是沒有充分說明，為何人和動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生24小時(shí)的生物節(jié)律，而非36小時(shí)或45小時(shí)的生物節(jié)律。
也許，這是一個(gè)不證自明的公理，因?yàn)榈厍蛏系娜撕蜕锸窃谶m應(yīng)地球的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)生活，地球自轉(zhuǎn)的周期是24小時(shí)（一晝夜），地球繞太陽公轉(zhuǎn)的周期是365天（一年）。人和動(dòng)物就是為適應(yīng)地球的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)而產(chǎn)生了特定的24小時(shí)的生物節(jié)律，生物的晝夜節(jié)律與太陽的東升西落相互配合，對植物來說可以最大限度的利用太陽能，對人來說也有利于白天工人和夜晚休息。
從一些星球自轉(zhuǎn)一周所需的時(shí)間也能說明問題。水星1407.6小時(shí)，金星243天，地球23.9小時(shí)，火星24.6小時(shí)，木星9.9小時(shí)，土星10.67小時(shí)，天王星15.6小時(shí)，海王星18.4小時(shí)，冥王星6.38小時(shí)。
這既說明地球上的人是從地球上的生物演化而來，不是來自其他星球的天外來客，又說明人是適應(yīng)地球24小時(shí)晝夜變化才產(chǎn)生了內(nèi)部的24小時(shí)的生物時(shí)鐘。
附：2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)吆喗?/strong>
▲杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）
1945年3月3日生于紐約布魯克林，美國遺傳學(xué)家。于 1971 年獲得西雅圖華盛頓大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位，1974年成為布蘭戴斯大學(xué)教員?；魻栍?001年被選入美國文理科學(xué)院，2003 年被選入美國國家科學(xué)院并獲美國遺傳學(xué)會(huì)勛章。因?yàn)閜eriod基因方面的杰出貢獻(xiàn)，他于2009年獲格魯伯神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)，2011年獲路易莎·格羅斯·霍維茨獎(jiǎng)，2012年獲蓋爾德納國際獎(jiǎng)。并于2013 年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
▲邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）
1944年3月7日生于密蘇里州堪薩斯，美國遺傳學(xué)家。羅斯巴什是布蘭代斯大學(xué)教授和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。2003年當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士。2013年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
▲邁克爾·楊（Michael W Young）
1949年生于佛羅里達(dá)州邁阿密，美國遺傳學(xué)家、美國國家科學(xué)院院士。1975年獲得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校博士學(xué)位，1978年起任洛克菲勒大學(xué)教員，后成為該校副校長。2013年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。楊之后的研究還揭示了更多生物鐘相關(guān)基因，以及它們產(chǎn)物的運(yùn)作情況。
參考文獻(xiàn)
1.Announcement of the 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine
Nobelprize.org https://www.nobelprize.org/
2.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017
Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young
The 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Press Release https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html
3.Prokopenko, I. et al. Nature Genetics advanced online publication doi:10.1038/ng.290 (2008).
4.Froguel, P. et al. Nature Genetics advanced online publication doi:10.1038/ng.277 (2008).
5.Diabetes Genetic Initiative of Broad Institute of Harvard and MIT, Lund University, and Novartis Institutes for BioMedical Research. Science 316, 1331–1336 (2007).
http://www.nature.com/news/2008/081205/full/news.2008.1282.html
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