精神分裂癥作為常見的重性精神疾病之一，一般人群患病率約1%，遺傳流行病學(xué)研究表明精神分裂癥患者的親屬患病風(fēng)險(xiǎn)大大增加，遺傳因素對(duì)該病的影響高達(dá)80％。然而，精神分裂癥遺傳模式復(fù)雜，由多個(gè)微效基因協(xié)同并與環(huán)境共同作用致病。
一、精神分裂癥的影像遺傳學(xué)研究
北大六院張岱課題組基于不斷積累的精神分裂癥患者及其一級(jí)親屬（生物學(xué)父母）的磁共振成像數(shù)據(jù)，采用多模態(tài)的影像學(xué)研究策略開展了一系列研究，探討了精神分裂癥及其親屬的大腦結(jié)構(gòu)和功能異常模式。期望在精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)和大腦結(jié)構(gòu)和功能特征之間建立定量、穩(wěn)定的聯(lián)系，從而能更直接地解釋精神分裂癥復(fù)雜的臨床表型，并極大地提高遺傳學(xué)研究的檢測效力。
課題組研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的遺傳易感性對(duì)患者及其生物學(xué)父母的某些特定腦區(qū)(如額葉、顳葉)具相似但程度不同的影響，表現(xiàn)為共享腦結(jié)構(gòu)和功能異常的神經(jīng)病理學(xué)特征。人腦作為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)具有小世界網(wǎng)絡(luò)高效的網(wǎng)絡(luò)屬性特征，課題組基于白質(zhì)纖維連接構(gòu)建的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的圖論分析顯示精神分裂癥結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)受損，局部和全局效率下降，其中局部效率下降的特征也見于其未患病的父母中。此研究作為封面文章發(fā)表于Neuroscience Bulletin (2015)雜志（圖1）。
圖1. 圖論分析顯示精神分裂癥結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)受損，局部和全局效率下降(Yan et al., Neurosci Bull 2015)
認(rèn)知受損被認(rèn)為是精神分裂癥的核心癥狀之一，工作記憶是其中一個(gè)重要方面。既往研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者工作記憶相關(guān)的腦激活異常具有遺傳特性，患者及其未患病的親屬均存在不同程度的工作記憶功能損害。因此，除了結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的異常改變之外，課題組基于經(jīng)典工作記憶任務(wù)的功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，在完成較高認(rèn)知負(fù)荷的工作記憶任務(wù)過程中，精神分裂癥患者及其未患病父母背外側(cè)前額葉皮層的激活均異常增加，提示該腦區(qū)功能受損效率下降，可能是精神分裂癥特征性的生物學(xué)標(biāo)志（圖2）。有學(xué)者評(píng)價(jià)課題組基于精神分裂癥未患病生物學(xué)父母的研究策略是對(duì)既往多以同胞為研究對(duì)象的影像遺傳學(xué)研究的有益補(bǔ)充。
圖2.精神分裂癥患者及其未患病父母背外側(cè)前額葉皮層的激活均異常增加，提示該腦區(qū)功能受損效率下降 (Jiang et al., Plos One, in revision)
此外，目前學(xué)者普遍認(rèn)為精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育異常的大腦疾病，既往有大量精神分裂癥灰質(zhì)體積的研究，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在全腦范圍內(nèi)存在灰質(zhì)體積下降。近期課題組一項(xiàng)大樣本的精神分裂癥灰質(zhì)體積的研究首次關(guān)注并報(bào)道了精神分裂癥旁邊緣區(qū)域的灰質(zhì)體積異常改變，并在該區(qū)域灰質(zhì)體積異常和精神分裂癥患者臨床特征及認(rèn)知功能損害之間建立的關(guān)聯(lián)。
二、基于精神分裂癥的遺傳及臨床大數(shù)據(jù)庫的生物信息分析與驗(yàn)證
精神分裂癥病因與發(fā)病機(jī)制未明，目前認(rèn)為是由多基因協(xié)同并與環(huán)境因素交互導(dǎo)致的復(fù)雜疾病。近年來，隨著全基因組單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)芯片廣泛應(yīng)用，全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study, GWAS)已成為尋找精神分裂癥等復(fù)雜疾病易感基因的重要策略。課題組基于長期積累的精神分裂癥臨床大數(shù)據(jù)庫及全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫（Yue et al., Nat Genet 2011），采用生物信息學(xué)技術(shù)深入挖掘國內(nèi)外精神分裂癥GWAS數(shù)據(jù)提煉新的遺傳發(fā)病機(jī)制并在獨(dú)立樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。
課題組針對(duì)同行報(bào)道的GWAS水平易感基因如CACNA1C開展國際大樣本meta分析及驗(yàn)證，并發(fā)現(xiàn)了中國漢族人群中特殊的易感位點(diǎn)(Zheng et al.,Schizophrenia Research 2014)。與國內(nèi)外多家課題組聯(lián)合，采用蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析和通路分析，探索疾病多基因交互作用，并提出CAMKK2可能是一個(gè)新的精神分裂癥易感基因(Luo et al., Molecular Psychiatry 2013)。
近年來課題組重點(diǎn)開展精神分裂癥易感基因的潛在功能、微小RNA (microRNA簡稱miRNA)、表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(expression quantitative trait loci, eQTL)、藥物基因組學(xué)等深入探索(圖2)?；贕WAS數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，SCZ患者參與miRAN編碼基因罕見變異(rare variant, RV)發(fā)生率高于正常對(duì)照50%(PAF=11%)，早發(fā)性患者外周血miRNA表達(dá)水平下降，提示遺傳性罕見變異抑制miRNA效應(yīng)(Zhang et al., Schizophrenia Bulletin 2014; IF 8.607;圖3)。建立了新的在線miRNA相關(guān)SNP的預(yù)測軟件(Liu et al., BMC Genomics 2012)?；谇捌贕WAS結(jié)合公共數(shù)據(jù)庫蛋白-蛋白相互作用數(shù)據(jù)庫(PINBA)及密集模塊搜索方法(DMS)分析發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體基因(GRM5)、氨基丁酸受體基因(GABRB1, GABARAP)及MHC區(qū)域相關(guān)基因(HLA-C, TAP2, HIST1H1B)等神經(jīng)發(fā)育和免疫相關(guān)多基因組合與疾病關(guān)聯(lián)(Yu et al., Journal of Psychiatric Research 2014;)；采用精神病全基因組關(guān)聯(lián)研究聯(lián)合會(huì)(Psychiatric Genomics Consortium, PGC)數(shù)據(jù)結(jié)合(gene ontology, GO)進(jìn)行生物學(xué)信息分析，發(fā)現(xiàn)髓鞘、髓鞘生成及Compiled通路共同與精神分裂癥及雙相障礙顯著關(guān)聯(lián)，并在中國漢族人群進(jìn)行兩階段GWAS驗(yàn)證(Yu et al.,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014)。
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圖3.基于GWAS數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者參與miRAN編碼基因的罕見變異(RV)發(fā)生率較正常對(duì)照高約50%(PAF=11%)，且早發(fā)性患者(發(fā)病年齡<18歲)外周血miRNA表達(dá)水平下降，遺傳性罕見變異抑制了miRNA效應(yīng)(Zhang et al., Schizophr Bull 2015)
相關(guān)論著：
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2.Liao J, Yan H, Liu Q, Yan J, Zhang L, Jiang S, Zhang X, Dong Z, Yang W, Cai L, Guo H, Wang Y, Li Z, Tian L, Zhang D, Wang F. Reduced paralimbic system gray matter volume in schizophrenia: correlations with clinical variables, symptomatology and cognitive function. J Psychiatr Res. 2015. In Press
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6. Yu H, Yan H, Bi W, Liu C, Zhao Y, Zhang J, Zhang D, Yue W. A hypothesis- driven pathway analysis reveals myelin-related pathways that contribute to the risk of schizophrenia and bipolar disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014; 51C: 140-145.
7. Yu H, Bi W, Liu C, Zhao Y, Zhang J, Zhang D, Yue W.Protein- interaction- network- based analysisfor genome-wide association analysis of schizophrenia in Han Chinese population. J PsychiatrRes2014, 50: 73-78.
8. Luo X, Li M, Huang L, Steinberg S, Mattheisen M, Liang G, Donohoe G, Shi Y, Chen C, Yue W, AlkelaiA, Lerer B, Li Z, Yi Q, Rietschel M, Cichon S, Collier DA, Tosato S, Suvisaari J, Rujescu D, GolimbetV, Silagadze T, Durmishi N, Milovancevic MP, Stefansson H, Schulze TG, N?then MM, Chen C, Lyne R, MorrisDW, Gill M, Corvin A, Zhang D, Dong Q, Moyzis RK, Stefansson K, Sigurdsson E, Hu F, MooDS SCZConsortium, Su B, Gan L.Convergent lines of evidence support CAMKK2 as a schizophrenia susceptibility gene. Mol Psychiatry2014; 19(7): 774-783.
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