中國醫(yī)師協會兒科醫(yī)師分會兒童呼吸學組
中華醫(yī)學會兒科學分會兒科呼吸學組兒童慢性咳嗽協作組
《中國實用兒科雜志》編輯委員會
執(zhí) 筆：（按姓氏漢語拼音順序排序）：陳 星，羅征秀，沈照波，嚴永東，張建華，周亞兵制定專家（按單位首字漢語拼音順序排序）：安徽省立醫(yī)院（潘家華）；重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（符 州，劉恩梅，羅征秀）；成都市婦女兒童中心醫(yī)院（艾 濤）；復旦大學附屬兒科醫(yī)院（張曉波）；福建省兒童醫(yī)院（唐秋雨）；福建省福州兒童醫(yī)院（林 娟）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（盧 根）；廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（農光民）；河北省兒童醫(yī)院（安淑華）；河南省兒童醫(yī)院（沈照波）；華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院（陸小霞）；江西省兒童醫(yī)院（陳 強）；遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院（王雪峰）；寧波市婦女兒童醫(yī)院（鄭吉善）；內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（朱 華）；南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（趙德育）；上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院（洪建國）；上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院（張建華，鐘文偉，周亞兵）；上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院（董曉艷）；首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院（申昆玲，徐保平）；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（曹 玲）；山東省立醫(yī)院（陳 星）；山西省兒童醫(yī)院（韓志英）；深圳市兒童醫(yī)院（鄭躍杰）；四川大學華西第二醫(yī)院（劉瀚旻）；蘇州大學附屬兒童醫(yī)院（嚴永東）；天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院（劉長山）；天津市兒童醫(yī)院（鄒映雪）；溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院（張海鄰，胡曉光）；無錫市兒童醫(yī)院（李 羚）；廈門市兒童醫(yī)院（林曉亮）；浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院（陳志敏）；中國醫(yī)科大學附屬盛（尚云曉）；中南大學湘雅三醫(yī)院（何慶南）；《中國實用兒科雜志》編輯部（吳洋意）審閱專家（按姓氏漢語拼音順序排序）：洪建國，劉瀚旻，尚云曉，王雪峰，趙德育中國實用兒科雜志 2022 Vol.37（8）：567-574咳嗽咳痰是兒童呼吸道疾病最常見的癥狀。急性咳嗽咳痰病因主要為呼吸道感染，慢性濕性咳嗽常見病因包括上氣道咳嗽綜合征、哮喘合并感染、遷延性細菌性支氣管炎等。氣道黏液高分泌和黏液纖毛清除系統功能障礙是兒童咳嗽痰液產生的主要機制。臨床祛痰止咳藥物包括黏液溶解劑、黏液動力促進劑、黏液調節(jié)劑、痰液清除劑，以及中藥和中成藥，各種不同類型藥物可具有多種作用。兒童祛痰止咳治療可根據咳嗽咳痰具體病因、嚴重程度、癥狀改善等情況而定。兒童；咳嗽；祛痰；止咳；共識
通訊作者：張建華，電子信箱：zjh12195@126.com
咳嗽咳痰是兒童呼吸道疾病最常見的癥狀。咳嗽作為一種保護性反射，在清除呼吸道分泌物、病原、異物，防御呼吸道感染，保持呼吸功能等方面具有重要意義［1］。由于兒童咳嗽反射較弱，痰液容易在氣道內潴留引起氣道阻塞，可導致低氧血癥及高碳酸血癥，嚴重者出現呼吸衰竭；可加重肺部病理改變或繼發(fā)新的感染，與炎癥、阻塞形成惡性循環(huán)；可削弱抗菌藥物氣道內抗菌效應；可不斷刺激氣道感受器傳入神經而加重咳嗽，影響兒童及家庭生活質量。兒童慢性咳嗽咳痰更是嚴重影響兒童身心健康，給家庭、社會帶來了嚴重的經濟負擔［2-3］。因此，臨床針對兒童咳嗽咳痰及時的祛痰止咳治療具有重要意義。為此，中國醫(yī)師協會兒科醫(yī)師分會兒童呼吸學組、中華醫(yī)學會兒科學分會兒科呼吸學組兒童慢性咳嗽協作組和《中國實用兒科雜志》編輯委員會組織專家制定本共識，旨在為臨床中兒童咳嗽祛痰止咳治療提供指導與參考。1.1 兒童急性咳嗽咳痰常見病因 由病毒、細菌、不典型病原等引起的氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎等急性呼吸道感染是兒童咳嗽咳痰最常見的病因。其次是呼吸道非感染性因素，如環(huán)境過敏原、煙霧刺激，溫度、濕度變化，物理、化學因素等刺激氣道慢性炎癥，黏液分泌增加，導致急性咳嗽咳痰發(fā)作，尤其需要關注室內被動吸煙環(huán)境［4］。其他如先天性心肺發(fā)育異常等都可因呼吸道感染或非感染的誘因出現急性咳嗽咳痰。1.2 兒童慢性咳嗽咳痰常見病因 兒童慢性濕性咳嗽是指咳嗽時間>4周伴有痰液或明顯痰鳴音［5］。常見病因包括上氣道咳嗽綜合征（UACS）、哮喘合并感染、遷延性細菌性支氣管炎（PBB）與慢性化膿性肺病（CSLD）、支氣管擴張（BE）、百日咳及類百日咳綜合征、氣管支氣管結核（TBTB）、氣管支氣管異物。少見病因包括喉-氣管-支氣管軟化、原發(fā)性纖毛運動障礙（PCD）、囊性纖維化（CF）等［5］。氣道表面覆蓋一層由氣道上皮細胞、杯狀細胞和黏膜下腺體產生的黏液。上層黏液層含有黏蛋白、溶菌酶、分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、各種多肽，可以吸附塵埃、毒素、微生物、過敏原等。下層為較稀薄漿液層，纖毛存在于此層，纖毛通過定向協調擺動將吸附有塵埃、微生物等顆粒的黏液推送至咽部，以“痰液”的形式咳出。由黏液-纖毛共同組成黏液纖毛清除系統（mucociliary clearance，MC）具有濕潤、保護黏膜上皮、抗感染、排除異物等作用［6-7］。氣道上皮細胞通過其表面的鈉-氯離子通道（epithelial sodium channel，ENaC）自我調節(jié)黏液滲透濃度，并與纖毛協同作用，通過MC系統發(fā)揮清理和維持氣道通暢的功能［8］。
2.1 氣道黏液高分泌黏蛋白（mucin，MUC） MUC是一種高分子糖蛋白，作為黏液的重要組成部分，具有黏性、彈性和吸水性，主要受MUC5AC與MUC5B基因調控［9］。感染、炎癥、氧化應激等刺激氣道杯狀細胞數量增加，黏膜下腺體增生肥大，導致黏蛋白和黏液高分泌［10］。呼吸道感染可通過EGFR-MAPK、JNK/AP-l等通路上調黏蛋白MUC5AC基因及蛋白表達［11-12］。IL-13激活JAK/6STAT信號轉導通路使MUC5ACmRNA表達增加，引起哮喘黏液高分泌［13］。彌漫性泛細支氣管炎也可觀察到其杯狀細胞大量表達MUC5B［14］。CF由于編碼上皮細胞ENaC的CFTR基因（CF跨膜調節(jié)因子）突變，導致氣道外分泌腺脫水，黏液稠厚，加之氣道清除功能障礙，導致氣道大量黏稠分泌物積聚［15］。另外，膽堿能神經功能亢進，可增加其支配的黏液腺黏液和黏蛋白分泌［16］。黏液高分泌極易形成黏液栓，可阻塞氣道、增加細菌定植，細菌毒素不斷刺激氣道上皮細胞杯狀化生，又使過多黏液分泌，形成惡性循環(huán)［17］。2.2 MC清除功能障礙 MC清除功能受損時，易導致黏液潴留或黏液栓形成。纖毛運動功能障礙分為原發(fā)性和繼發(fā)性［18］。PCD是由多種基因突變導致的纖毛運動缺陷，包括Kartagener綜合征、纖毛運動不良和原發(fā)性纖毛定向障礙等類型。由于先天纖毛結構的異常，使纖毛運動功能減退或消失，纖毛清除功能障礙造成反復感染。繼發(fā)性纖毛運動障礙系呼吸道感染或有害物質刺激導致氣道上皮細胞壞死脫落，纖毛數量減少、結構異常，出現暫時性纖毛運動功能下降。重癥支原體肺炎時纖毛微管結構破壞所致MC清除功能損害，是導致肺實變、肺不張、塑形性支氣管炎的重要機制［19］。氣道黏液高分泌和MC清除功能障礙是兒童呼吸道疾病的重要病理生理機制，二者相互影響，互為促進。針對氣道黏液高分泌及MC清除功能障礙的不同機制，臨床應選擇合適的祛痰止咳藥物治療［20］。
3 兒童咳嗽祛痰止咳藥物作用機制與臨床應用
藥理學祛痰藥物分為痰液稀釋劑和黏液溶解劑，前者包括惡心性祛痰藥、刺激性祛痰藥；后者包括以黏液溶解藥、黏液調節(jié)藥［21］。臨床根據祛痰止咳藥物作用機制不同可分為黏液溶解劑、黏液動力促進劑、黏液調節(jié)劑、痰液清除劑，各種不同類型藥物可具有多種作用［20］。由于兒童咳嗽咳痰癥狀持續(xù)的時間各不相同，因而，祛痰止咳藥物臨床應用時間亦應根據具體病因和癥狀改善而定。具體兒童咳嗽祛痰止咳治療臨床常用藥物劑型與應用見表1。3.1.1 主要藥物與作用機制 黏液溶解劑主要作用是降低黏液的黏度，包括經典、多肽和非破壞性黏液溶解劑。經典黏液溶解劑代表性藥物為N-乙酰半胱氨酸（NAC）［22］，作為抗氧化劑其分子結構中的巰基基團可水解黏蛋白分子間的二硫鍵，使其發(fā)生斷裂，黏痰液化、黏度下降，使痰液容易咳出［22-23］。多肽黏液溶解劑作用位點是痰液中的聚合物［24］，通過分解DNA聚合體或F-肌動蛋白聚合體以達到化痰的效果，如α-鏈道酶（Dornasealfa）和胸腺素B4 ［25-26］。非破壞性黏液溶解劑通過破壞黏液的電荷屏障，中和黏液帶電離子，分解多離子寡糖黏蛋白，如右旋糖酐、肝素［27］。3.1.2 主要藥物臨床應用與注意點 NAC常用于濃稠黏液分泌物過多的疾病，如急慢性支氣管炎、塑形性支氣管炎、肺炎、BE等［28-30］。吸入治療期間必要時應做體位引流或通過吸痰方式將分泌物排出，以避免分泌物潴留阻塞氣道。小年齡嬰幼兒與哮喘兒童應用需謹慎，用藥后應密切觀察病情，如出現支氣管痙攣應立刻終止治療，可與支氣管舒張劑聯合吸入應用［31］。3.2.1 代表性藥物與作用機制 黏液動力促進劑通過促進氣道黏膜纖毛擺動，減少黏液與氣道上皮黏附，改善黏液清除動力學，幫助排痰［27，32］。黏液動力促進劑主要包括支氣管舒張劑，如短效β2受體激動劑（SABA）、表面活性劑（如氨溴索、氨溴特羅）、桃金娘油以及大環(huán)內酯類藥物［20，33］。SABA主要通過增加氣流和纖毛擺動促進黏液清除，同時增加氯離子、水及黏蛋白分泌，促進黏液量增加幫助排痰［27，32］。氨溴索可刺激呼吸道表面活性劑的形成，調節(jié)漿液性與黏液性液體的分泌，降低痰液表面張力及與氣道上皮黏附，促進纖毛擺動，使痰液容易咳出［34-35］；還可通過促進抗炎、抗氧化作用，影響痰液的生成及排出［34］。氨溴特羅口服液為氨溴索和克倫特羅的復方制劑，克倫特羅為β2受體激動劑，有助于促進纖毛擺動，但其對β2受體選擇性弱于SABA。桃金娘油可重建MC系統的清除功能，稀化黏液，增強纖毛運動［20］。大環(huán)內酯類藥物在抑制炎癥反應、減少黏液分泌、增加纖毛運動等方面均具有作用［33］。3.2.2 主要藥物臨床應用與注意點 SABA以吸入型沙丁胺醇為代表，主要用于兒童氣道炎癥相關的喘息性疾病，包括支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎、閉塞性細支氣管炎等，應與吸入性糖皮質激素（ICS）聯合應用［36］。氨溴索廣泛用于兒童急慢性呼吸道疾病治療［34］，目前氨溴索用于兒童的劑型包括注射、口服、吸入和噴霧劑型。雖然劑型選擇較多，與所有兒童用藥一樣，都面臨分裝量取給藥劑量不精準，兒童專用劑型、規(guī)格少等問題，從側面反映了國內兒童專用劑型極少的現狀［37］。鹽酸氨溴索噴霧劑采用定量閥給藥，有效保證了兒童給藥劑量的精準度，使用簡便，是兒童專屬噴霧型祛痰用藥，并與鹽酸氨溴索口服溶液具有生物等效性［38］。氨溴特羅主要側重用于支氣管哮喘合并感染，PBB、百日咳及類百日咳綜合征等兒童慢性濕性咳嗽的治療［5］。桃金娘油常用于急、慢性氣管炎，急、慢性鼻炎及鼻竇炎等治療。大環(huán)內酯類抗氣道炎癥和促進黏液動力的作用需數周時間，且限于14元環(huán)（紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素）和15元環(huán)（阿奇霉素）大環(huán)內酯類藥物［39］。常用于兒童BE（包括CF、PCD等）、閉塞性細支氣管炎、支氣管哮喘等［39-40］。一般采用低劑量長療程方案，在BE治療時建議療程為3～12個月，同時需定期監(jiān)測肝腎功能［41-42］。3.3.1 主要藥物與作用機制 黏液調節(jié)劑主要通過降低黏膜杯狀細胞和黏液細胞過度分泌，減少氣道分泌物的產生?？鼓憠A能藥除支氣管舒張作用外，可通過減少杯狀細胞和黏膜下層黏液細胞過度分泌，降低氣道黏液分泌速度和痰量［43］，包括短效膽堿能受體拮抗劑異丙托溴銨和長效的噻托溴銨［44］。異丙托溴銨與膽堿能M3受體結合，有效阻斷乙酰膽堿與M3受體結合而產生的1，4，5-三磷酸肌醇，降低1，4，5-三磷酸肌醇開啟鈣通道促使腺體分泌的作用，達到松弛氣道平滑肌，舒張支氣管，抑制黏液腺體分泌的作用［45-46］。糖皮質激素并不影響?zhàn)ひ豪w毛清除功能，但通過強大的抗炎效應控制氣道炎癥，調節(jié)導致黏液高分泌的基礎疾?。?7］，同時通過減輕氣道炎性滲出和黏液分泌有效改善肺功能［47］。羧甲司坦使支氣管腺體的分泌增加，痰液變稀，黏滯性降低，易于咳出。3.3.2 主要藥物臨床應用與注意點 異丙托溴銨霧化吸入直接作用于氣道發(fā)揮作用，可有效舒張氣道和抑制氣道黏液分泌。臨床一般與SABA聯合應用。ICS主要包括布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松。常用于兒童喘息相關疾病，特別是支氣管哮喘、毛細支氣管炎、其他阻塞性氣道疾病（obstructive airway disease，OAD）等的治療［48］。3.4.1 主要藥物與作用機制 黏液清除劑通過增加黏蛋白分泌和（或）黏液水合作用，使黏液量增多，痰液易被咳出［27，46］。也可通過刺激患者咳嗽，促進痰液排出［27-28］。高滲性鹽水（3%~7%氯化鈉溶液）通過提高痰液鹽度，降低痰液中性粒細胞破碎產生的DNA與痰液黏蛋白的解離，促進蛋白水解酶對黏蛋白的消化，從而降低痰液黏彈性和可紡性（形成拉絲的能力），并通過重建痰液表面液體層，刺激咳嗽，加快黏液清除，促進排痰［31，49-50］。霧化吸入高滲鹽水可促進CF患者及鼻腔、鼻竇疾病患者黏液纖毛系統清除功能［51］。3.4.2 主要藥物臨床應用與注意點 對于BE、PCD、CF等患兒可霧化7%高滲鹽水［49-51］，不能耐受者可選擇3%高滲鹽水。對于嚴重的毛細支氣管炎患兒，如常規(guī)治療療效不佳，可在嚴密監(jiān)測下使用3%高滲鹽水霧化，但治療效果存在爭議［31］。使用前可吸入支氣管舒張劑，同時注意吸痰，保持呼吸道通暢。3.5.1 主要藥物與作用機制 惡心性祛痰藥經口服后對刺激胃黏膜通過迷走神經反射，促進支氣管腺體分泌增加，使痰液稀釋；同時藥物分泌至呼吸道，提供管腔滲透壓，保留水分而稀釋痰液，可引起惡心、嘔吐的感覺，氯化銨是惡心性祛痰藥代表［21］。愈創(chuàng)木酚甘油醚屬于刺激性祛痰藥，可刺激支氣管分泌，促進痰液稀釋，易于痰液咳出［21］。許多中草藥中的植物皂甙也可刺激胃黏膜發(fā)揮惡心性祛痰作用。3.5.2 主要藥物臨床應用與要點 氯化銨主要與其他藥物組成復方制劑，一般用于急性呼吸道感染。愈創(chuàng)木酚甘油醚也常與其他藥物組成祛痰合劑，用于急慢性呼吸道感染、BE等。中醫(yī)認為小兒生理特點具有“三有余，四不足”，即陽常有余，陰常不足；肺常不足，脾常不足，腎常虛。加之肺為嬌臟，肺主氣司呼吸，所以小兒易患呼吸系統疾病?？忍档牟±砘A常與中醫(yī)理論“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”相關?！夺t(yī)學正傳》有云：“欲治咳嗽者，當宜治痰為先”。宣肅肺氣，化痰止咳是肺系疾病基本治療原則［52-54］。兒童咳嗽祛痰止咳臨床常用方劑和中成藥見表2。4.1 痰液色白清稀者 見于呼吸道感染早期。常伴咳嗽咽癢，鼻塞流清涕，惡寒，舌淡紅苔薄白，脈浮緊。證屬風寒束肺證，系風寒之邪侵襲肺系而致，治法宜疏風散寒，宣肺化痰。方劑推薦金沸草散或華蓋散加減［52-53，55］。中成藥推薦通宣理肺顆粒等［56］。若痰液由色白清稀轉色黃者，即表寒未解又現里熱，中成藥推薦麻芩止咳糖漿［57］、小兒荊杏止咳顆粒［58］。4.2 痰液色黃質稀者 見于呼吸道感染急性期。常伴咳嗽，口渴咽痛，鼻流濁涕，或發(fā)熱，舌紅苔薄黃，脈浮數。證屬風熱襲肺證，治法宜疏風清熱，宣肺化痰。方劑推薦銀翹散、桑菊飲合羚羊清肺散加減［52-53，55］。中成藥推薦金振口服液［59］、肺力咳合劑［60］、安兒寧顆粒［61］、清宣止咳顆粒［62］、竹瀝顆粒［63］等。4.3 痰液色黃黏稠者 見于下呼吸道感染急性期。伴咳嗽明顯，或發(fā)熱口渴，氣急喘憋，張口抬肩，溲黃便秘，舌紅苔黃膩，脈滑數。證屬痰熱郁肺，系邪熱灼津煉液成痰，痰熱蘊肺結于氣道，見于下呼吸道感染急性期，治法宜清熱泄肺，開郁滌痰。方劑推薦麻杏石甘湯加減［52-53，55］。中成藥推薦小兒咳喘顆粒［64］、小兒咳喘靈口服液［65］、小兒肺熱咳喘口服液［66］。4.4 痰液色白黏稠者 見于呼吸道感染恢復期。伴咳嗽痰聲轆轆，胸悶納呆，舌淡紅苔白膩，脈滑。證屬痰濕蘊肺證，系肺氣不足、脾虛濕盛，聚生痰液壅阻氣道，治法宜宣肺止咳，化濕祛痰。方劑推薦二陳湯合三子養(yǎng)親湯加減［52-53，55］。中成藥推薦小兒化痰止咳顆粒［67］、小兒消積止咳口服液［68］、參苓白術顆粒［69］等。參考文獻 (略)
（2022-04-20收稿）
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