*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
在藥物治療過程中，選擇正確、合適的治療藥物固然重要，但合理的給藥方法是保證其發(fā)揮良好的療效的前提。初始給予負(fù)荷劑量是臨床用藥過程中常用的一種給藥方案。然而在實踐操作中，時不時會聽到這樣的疑問“負(fù)荷劑量太麻煩，能否省去這個步驟？”。凡事講究證據(jù)，今天，我們將就這個問題來探討負(fù)荷劑量的合理性和重要性、延伸討論有關(guān)生物制劑給藥方案的設(shè)計和優(yōu)化，并邀請到北京大學(xué)深圳醫(yī)院王慶文教授分享其臨床經(jīng)驗與觀點。負(fù)荷劑量指在首次給藥時血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量，目的是迅速提高血藥濃度，使藥物可快速發(fā)揮藥效、加速治療反應(yīng)，從而增強(qiáng)患者對治療的依從性[1]。
而與負(fù)荷劑量相對應(yīng)的另外一個概念，即維持劑量，指的是在負(fù)荷劑量后定時給予的一種較小劑量，目的是維持選定的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，使進(jìn)入體內(nèi)藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度，穩(wěn)定藥物療效[1]。在臨床中，對于體內(nèi)消除速度較慢、依賴于血藥濃度的上升而快速起效的藥物，通常采取負(fù)荷劑量給藥方案以增加其單位時間內(nèi)的平均給藥量，促使血藥濃度快速達(dá)到有效治療濃度，而后再用維持劑量來保持有效治療濃度[2]。大多數(shù)生物制劑都有誘導(dǎo)階段。在這一時期，通過提高初始用藥頻率，患者體內(nèi)血藥濃度將快速升高，達(dá)到穩(wěn)定的有效治療濃度，從而達(dá)到治療效果、緩解疾病癥狀。不同生物制劑的誘導(dǎo)期時間長短不一，這主要取決于其藥代動力學(xué)特征。生物制劑主要由生物大分子構(gòu)成，近年來以單克隆抗體居多，通常采用靜脈注射、皮下注射等腸外給藥方式。相比于小分子藥物，單抗類藥物具有較長的半衰期以及高特異性的藥效學(xué)，這有助于它們發(fā)揮顯著的長期療效。但其不足之處在于吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度較慢、從體循環(huán)擴(kuò)散至外周組織的能力有限、分布容積低，導(dǎo)致臨床療效的發(fā)揮受到影響[3]。因此，在生物制劑的誘導(dǎo)期內(nèi)，通過提高給藥頻率以快速提升血藥濃度十分重要，將有助于優(yōu)化其治療效果。生物治療過程中，初始負(fù)荷劑量給藥能帶來哪些益處？
在強(qiáng)直性脊柱炎（AS）治療領(lǐng)域，已有多種生物制劑可供患者選擇。目前，國內(nèi)獲批的適用于AS治療的生物制劑主要包括阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、英夫利西單抗[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑]以及司庫奇尤單抗[白介素-17A（IL-17A）抑制劑）]。其中，在司庫奇尤單抗和英夫利西單抗的說明書中明確提出，在初次用于AS治療的一段時間內(nèi)，應(yīng)提高給藥頻率，即多次重復(fù)給藥（圖1）[4-7]。在初始給藥時，司庫奇尤單抗的給藥頻率高達(dá)每周一次。這樣高頻率的給藥方式，是否有助于其血藥濃度的快速提高？有何優(yōu)勢？是否加大了患者自我管理的難度呢？利用銀屑病（PsO）治療的Ⅲ期研究（ERASURE）數(shù)據(jù)，研究者分析了司庫奇尤單抗在PsO患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征。在單次給藥150 mg后，司庫奇尤單抗的血藥峰濃度（Cmax）均值為13.7 μg/ml，所需時間（Tmax）平均為5.8天；使用負(fù)荷劑量后，Cmax平均值為51.8 μg/ml，此濃度是單次給藥后的3.78倍（圖2），而Tmax均值為32.3天[8]。 圖2：相比于單次給藥，使用負(fù)荷劑量時可顯著提高血藥濃度司庫奇尤單抗與IL-17A結(jié)合形成的復(fù)合物增多司庫奇尤單抗通過與IL-17A結(jié)合形成復(fù)合物，阻斷該細(xì)胞因子與其受體的相互作用、中和其生物活性。由于司庫奇尤單抗與IL-17A所形成的復(fù)合物消除速度比游離的IL-17A慢，給藥后，可在患者血清中檢測到總IL-17A水平的升高。在ERASURE研究的基線時期，入組PsO患者血清中總IL-17A水平（此時為游離IL-17A）低于定量下限，而使用負(fù)荷劑量治療后，總IL-17A水平（此時主要為與司庫奇尤單抗結(jié)合的IL-17A）迅速升高，在24周時達(dá)到平臺期。雖然這不能直接地說明游離IL-17A受到抑制，但確能證明，負(fù)荷劑量給藥方式在顯著提高了司庫奇尤單抗的血藥濃度之后，促進(jìn)其與IL-17A的結(jié)合[8]。 圖3：使用負(fù)荷劑量后，患者血清中測得的總IL-17A水平癥狀緩解是AS患者的治療目標(biāo)之一[9]。MEASURE 2研究表明，采用負(fù)荷劑量后，司庫奇尤單抗治療4周就可以顯著緩解AS患者癥狀（如晨僵和疲勞）[10-12]、16周可顯著降低疾病活動度（圖4）[13-15]，即見效快、緩解程度深、療效持久。圖4：使用負(fù)荷劑量后，司庫奇尤單抗可迅速起效，快速且持續(xù)緩解癥狀、降低疾病活動度省略負(fù)荷劑量看似簡單方便、節(jié)省成本，但可能會犧牲部分療效，造成起效較慢、過早停藥率較高等[16]。司庫奇尤單抗治療AS時，在初始負(fù)荷劑量后，維持給藥僅需每4周一次，全年注射次數(shù)僅16次，相較阿達(dá)木單抗每兩周一次、全年注射26次的頻率[3-4]，司庫奇尤單抗的使用更便捷、更方便患者的自我管理。在使用生物制劑的誘導(dǎo)階段，提高給藥頻率可迅速提高血藥濃度，從而促使藥物迅速發(fā)揮作用。從司庫奇尤單抗治療AS的案例來看，這一舉措確能顯著提高血藥濃度、提高藥物與靶因子結(jié)合比例、從而快速起效、發(fā)揮顯著療效，從長期來看，更方便患者的自我管理。對于不同生物制劑的使用，應(yīng)結(jié)合其藥代動力學(xué)特征以及患者自身情況來對給藥方案進(jìn)行適當(dāng)優(yōu)化，推進(jìn)AS的個體化治療。在AS治療領(lǐng)域，中國已上市了多種生物制劑，主要包括阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、英夫利西單抗（TNF-α抑制劑）以及司庫奇尤單抗（IL-17A抑制劑）等。而大多數(shù)的生物制劑都有誘導(dǎo)階段，也稱為負(fù)荷劑量，適用于依賴藥物濃度起效的藥物。負(fù)荷劑量指在首次給藥時血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量，從而迅速提高血藥濃度，使藥物可快速發(fā)揮藥效、加速治療反應(yīng)。快速改善疾病癥狀為AS的治療目標(biāo)之一，而這些生物制劑中，司庫奇尤單抗和英夫利西單抗的說明書中也明確提出，在初次用于AS治療的一段時間內(nèi)，應(yīng)多次重復(fù)給藥。在這一時期，通過提高初始用藥頻率，患者體內(nèi)血藥濃度將快速升高，達(dá)到穩(wěn)定的有效治療濃度，從而達(dá)到治療效果、緩解疾病癥狀。不同生物制劑的誘導(dǎo)期時間長短不一，這主要取決于其藥代動力學(xué)特征。比如司庫奇尤單抗的給藥頻率為前5周每周一次，后每4周給藥一次。同時，在使用負(fù)荷劑量后，司庫奇尤單抗的Cmax是單次給藥后的3.78倍，總IL-17A水平（此時主要為與司庫奇尤單抗結(jié)合的IL-17A）迅速升高，從而快速地改善患者的癥狀。MEASURE 2研究也表明，司庫奇尤單抗治療1周可緩解背痛，4周就可以顯著緩解晨僵和疲勞，16周可顯著降低疾病活動度，滿足患者的治療需求，增加患者的依從性。在生物制劑加速發(fā)展的時代，期望見效快、緩解程度深、療效持久的新靶點藥物司庫奇尤單抗（IL-17A抑制劑）為AS開啟新的篇章，為AS患者帶來新的希望。王慶文教授
醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師
北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 主任
深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心免疫與炎癥性疾病研究所所長
亞太醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會基礎(chǔ)免疫學(xué)分會常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫分會委員
廣東省藥學(xué)會風(fēng)濕免疫用藥專家委員會主委
廣東省醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫分會副主委
深圳市醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病分會主委
深圳市醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫分會創(chuàng)會及第一屆會長
承擔(dān)并完成國家自然基金及省市級課題十六項，獲省級科技進(jìn)步獎兩項，市級科技進(jìn)步獎一項
以第一作者或通訊作者發(fā)表論文70多篇，其中SCI收錄論文18篇
[1] Nahler G. Dictionary of Pharmaceutical Medicine. 2009. doi: 10.1007/978-3-211-89836-9_796[2] 黃守堅, 等. 新醫(yī)學(xué), 2003, 34(10): 639-640.[3] 林碧蓉, 等. 第十三次臨床藥理大會論文匯編. 2012-10-26.[8] Gerard Bruin, et al. J Clin Pharmacol. 2017, 57(7):876-885.[9] van der Heijde D，et al. Ann Rheum Dis. 2017, 76(6):978-991.[10] Deodhar AA, et al. Arthritis Rheumatol. 2016, 68(12)2901-2910.[11] Deodhar A, et al. Clin Exp Rheumatol. 2019, 37(2):260-269.[12] Marzo-Ortega et al. 2019 ACR Annual Meeting. Poster 1504.[13] Baeten D et al. N Engl J Med. 2015:373(26):2534-2548.[14] Marzo-Ortega H et aL. RMD Open. 2017;3(2): e000592.[15] Marzo-Ortega H et aL Arthritis RheumatoL 2018;70(suppL 10). Abstract 2556. [16] M.C. Aichelburg, et al. Br J Dermatol. 2020, 182(1): 18–19.
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點擊舉報。
