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2019年3月31日，肺騰邀請(qǐng)到了美國加州大學(xué)爾灣醫(yī)學(xué)院的朱維佳教授為大家?guī)砹艘粓鼍实木€上答疑，為了讓大家更好地回聽與了解本次答疑內(nèi)容，肺騰將內(nèi)容整理如下，希望各位患友能從中得到學(xué)習(xí)和借鑒。

朱維佳教授

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嘉賓簡介：

美國加州大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)助理教授

美國新澤西與牙科大學(xué)分子病理與免疫學(xué)博士

主要研究方向：

肺癌的靶向治療

肺癌的靶向治療對(duì)罕見驅(qū)動(dòng)突變的療效

肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)EGFR或ALK抑制劑治療后的耐藥機(jī)制等

（朱維佳教授是許多臨床試驗(yàn)的主要研究者）

講解整理

ROS1突變基因是非小細(xì)胞肺癌中一個(gè)不常見的突變基因。非小細(xì)胞肺癌中，腺癌、鱗癌是兩種主要的組織分型，在腺癌中可找到更多的基因突變類型，而多數(shù)患者也都是非吸煙者。

一般臨床上非吸煙肺癌患者首次會(huì)診，一定建議先去做全面基因檢測，找是否有突變基因，其中突變頻率最高的是EGFR，其次是ALK。

ROS1也是一個(gè)被研究很多年的突變基因，它的突變頻率一般在2%以下，曾經(jīng)有一篇報(bào)道說在腺癌患者中，它的突變頻率可能會(huì)更高，達(dá)到2.4%左右。

ROS1是六號(hào)染色體上的一個(gè)基因，它的突變方式是基因的重組/融合，就是ROS1這個(gè)基因和另外一個(gè)基因“拼湊”到了一起，兩個(gè)基因變成了一個(gè)融合的基因。

臨床上也發(fā)現(xiàn)了很多與ROS1融合的伴侶，最近我們有文章報(bào)道已經(jīng)有22個(gè)，最多跟ROS1基因產(chǎn)生融合的伴侶是CD74，比方說你的檢測報(bào)告上顯示有CD74-ROS1，表明有ROS1基因突變。

目前在美國，克唑替尼是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療ROS1的非小細(xì)胞肺癌藥物。

當(dāng)時(shí)是一個(gè)II期（嚴(yán)格意義上它是I期研究的擴(kuò)展隊(duì)列）臨床，入組患者都是ROS1非小細(xì)胞肺癌患者，觀察到患者在使用克唑替尼后ORR（總緩解率）達(dá)到72%，臨床效果很好，中位PFS（無進(jìn)展生存期）數(shù)據(jù)是19個(gè)月，之后如果出現(xiàn)克唑替尼耐藥也還有其他治療方案。

在美國，目前也沒有一個(gè)二線藥物被批準(zhǔn)使用，現(xiàn)在臨床上有一些不同的靶向藥正在進(jìn)行試驗(yàn)，有些數(shù)據(jù)已經(jīng)被公布，如恩曲替尼，勞拉替尼，TPX-0005，這幾種藥物在ROS1患者中有報(bào)道有效，其中重點(diǎn)提到了患者在耐藥后一定要再次進(jìn)行基因檢測，找到耐藥機(jī)制。

當(dāng)然，并非所有患者都能找到耐藥機(jī)制，但如果能找到其中一個(gè)常見的G2032R耐藥突變，那么目前只有兩個(gè)藥物在細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)G2032R有效，就是卡博替尼（腎癌中常用）和TPX-0005，即便找不到G2032R耐藥突變的患者，個(gè)人建議也可以嘗試下一代ROS1靶向藥。

ROS1患者對(duì)化療也敏感，臨床上即使用了很多靶向藥，選擇化療也是一個(gè)比較重要的治療方式。

在免疫治療方面，大部分有突變的非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤與吸煙患者的病理不一樣，簡單說就是大部分基因突變患者對(duì)免疫治療并不敏感，即使PD-1/PD-L1高表達(dá)，使用免疫治療可能效果也不是很好，所以免疫治療也不推薦在前面幾線使用。

總結(jié)說：臨床上，對(duì)ROS1患者一般是先用克唑替尼，然后是下一代靶向藥，然后化療，免疫治療不建議之前幾線使用。

答疑整理

朱醫(yī)生：第一，看耐藥后的進(jìn)展如何，如只有一處骨轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)移灶可以放療/手術(shù)消除，臨床上可以暫時(shí)考慮繼續(xù)使用克唑替尼（這是考慮到國內(nèi)目前有很多藥尚未獲批）。

第二，很關(guān)鍵，去做基因檢測，可外周血或活檢，最好是活檢，找耐藥機(jī)制，如果找到G2032R耐藥突變，卡博替尼和TPX-0005對(duì)它是有效的。

第三，ROS1或ALK患者都有發(fā)生腦轉(zhuǎn)的可能，但總體上相較于ALK患者，ROS1患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生概率小?？诉蛱婺釋?duì)腦轉(zhuǎn)移的控制不是很好，所以患者臨床一定要密切隨訪，定期檢測，以便及早發(fā)現(xiàn)是否有腦轉(zhuǎn)并及時(shí)處理。

最后，臨床有些下一代靶向藥在國內(nèi)是沒有臨床試驗(yàn)的，對(duì)于不能入臨床的患者，個(gè)人覺得化療也是一個(gè)有效的方式。

有一個(gè)消息是TPX-0005可能今年會(huì)在中國大陸地區(qū)開展II期臨床，我們也是非常期待能夠盡快進(jìn)行這樣的臨床，目前TPX-0005臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入到I期尾聲，如果能夠在中國開展II期臨床，相信也能給很多患者帶來一個(gè)新的治療機(jī)會(huì)，但這個(gè)消息還不確定。

朱醫(yī)生：不能。美國FDA只批準(zhǔn)了克唑替尼的一線，這些藥可以二線用，但是不建議二線使用。

在美國的情況是首先一線使用多半拿不到藥，其次也沒法通過保險(xiǎn)報(bào)銷。

另外，這三個(gè)藥是ALK的靶向治療藥物，在ROS1方面的臨床研究比較欠缺，塞瑞替尼有報(bào)道，但它的消化道副作用很大，所以在美國，這三個(gè)藥暫時(shí)不考慮二線使用。

二線使用一般推薦兩個(gè)藥，勞拉替尼和TPX-0005，勞拉替尼是美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的ALK用藥，但TPX-0005目前還在臨床試驗(yàn)階段。

除此之外，卡博替尼對(duì)ROS1效果也不錯(cuò)，對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效，但它的臨床毒性還稍微有一些，有時(shí)候患者可能并不能完全耐受。

總結(jié)：目前在美國用藥是克唑替尼，接下來是勞拉替尼，TPX-0005臨床試驗(yàn)或卡博替尼。

朱醫(yī)生：這個(gè)問題比較好解釋，可以說這位患者的醫(yī)學(xué)知識(shí)可能要比很多臨床醫(yī)生要豐富一些。阿來替尼對(duì)ROS1是完全無效的，有些醫(yī)生在臨床上可能會(huì)對(duì)這個(gè)概念有些模糊或不清楚。

因?yàn)锳LK、ROS1這兩個(gè)基因的蛋白質(zhì)序列是很相似的，所以臨床上很多研發(fā)的ALK靶向藥都對(duì)ROS1有效，如克唑替尼，塞瑞 替尼，布加替尼，勞拉替尼等。但阿來替尼對(duì)ROS1是無效的，它其實(shí)是一個(gè)RET抑制劑。所以臨床上針對(duì)ROS1不能使用阿來替尼。

朱醫(yī)生：ROS1一般以基因融合/重組為表現(xiàn)，所以出現(xiàn)錯(cuò)義突變?cè)谂R床上一般是沒有意義的。

很少見的一個(gè)現(xiàn)象是如果臨床上進(jìn)行基因檢測時(shí)，找到了一個(gè)ROS1的耐藥突變?nèi)鏕2032R，或找到其他臨床上已經(jīng)被報(bào)道過的一個(gè)基因突變，這樣的情況下是值得和檢測公司交流，探索是否檢測有問題沒有報(bào)道ROS1基因融合/重組，但大部分的臨床病例，首先找到的都是基因的融合或重排，而不是錯(cuò)義突變，所以錯(cuò)義突變?cè)谂R床上一般來說是沒有用藥意義的。

朱醫(yī)生：個(gè)人不推薦這樣使用。一般非吸煙肺癌患者，尤其是能找到基因突變的非吸煙肺癌患者在臨床上腫瘤的發(fā)展與吸煙患者不一樣，就是說大部分患者的TMB、PD1/PD-L1表達(dá)較低，但即使臨床上有高表達(dá)，這些患者一般對(duì)免疫制劑效果也并不好。

臨床在ROS1這方面數(shù)據(jù)還比較欠缺，但在ALK領(lǐng)域，臨床上已經(jīng)有一些試驗(yàn)將ALK靶向藥物與免疫聯(lián)合，臨床顯示，聯(lián)合用藥效果并沒有比單用靶向藥使用效果好，而且臨床毒性也非常大，患者肝損傷等發(fā)生的頻率很高。

因?yàn)锳LK發(fā)病頻率較高，這些試驗(yàn)都在ALK患者中進(jìn)行，而ROS1患者比較少，這樣的試驗(yàn)也很難開展。但從中也可以借鑒，猜測對(duì)ROS1患者，免疫聯(lián)合靶向效果不會(huì)很好。

臨床上一般如果需要在靶向后使用化療，甚至?xí)紤]靶向聯(lián)合化療，但從來不會(huì)使用免疫聯(lián)合靶向，一般免疫都是最后考慮。

化療聯(lián)合靶向臨床上很多時(shí)候是如果患者有腦轉(zhuǎn)移，而化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療效果不好，這時(shí)有下一代靶向如勞拉替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效，會(huì)考慮化療聯(lián)合勞拉替尼使用，也可以化療單藥使用。

比方說對(duì)勞拉替尼等耐藥又有腦轉(zhuǎn)的患者，不得不用化療又擔(dān)心不能很好控制腦轉(zhuǎn)，在做基因檢測時(shí)也有ROS1融合/重排，會(huì)考慮化療聯(lián)合勞拉替尼，但一般也可以單用化療，而免疫聯(lián)合化療是不推薦的。

非常感謝朱醫(yī)生的精彩講解以及大家的積極參會(huì)，另外，朱醫(yī)生也提到，基于中國的肺癌患者基數(shù)，目前實(shí)際上還有很多的ROS1患者我們接觸不到，而在ROS1這一方面，很多臨床試驗(yàn)無法開展就是因?yàn)闊o法找到更多符合條件的患者。

肺騰的存在就是希望能借助我們這個(gè)平臺(tái)，讓更多的患者聚集到一起，讓更多的藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)將目光聚焦到我們這一群體，進(jìn)而能夠?qū)⒏嗟乃幬锱R床試驗(yàn)甚至藥物引進(jìn)中國，解決我們患者的治療境況。

所以，如果你是ROS1患者，請(qǐng)加入肺騰，填寫下方登記表，建立個(gè)人檔案，共同為新藥入中國做出努力。（也請(qǐng)大家多多轉(zhuǎn)發(fā)，讓更多患者能夠知道這個(gè)消息）

（ROS1真實(shí)世界研究登記表）