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1 分子靶向藥物

分子靶向藥物分為兩大類：小分子信號傳導(dǎo)抑制劑和大分子單克隆抗體。前者能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導(dǎo)通路而消除癌細(xì)胞，可口服用藥，具有特異性強(qiáng)、半衰期短等特點(diǎn)。后者通過抗原抗體的特異性結(jié)合來識(shí)別腫瘤細(xì)胞，大多需靜脈給藥，具有高度特異性、不通過肝臟代謝、半衰期長等特點(diǎn)。下文介紹近年來這兩類藥物的研究熱點(diǎn)。

1.1.1 Wnt通路相關(guān)抑制劑

約90%的結(jié)腸癌與Wnt信號通路的異常激活有關(guān)，因此Wnt信號通路調(diào)控機(jī)制的研究成為近年來尋找結(jié)腸癌靶向藥物的研究熱點(diǎn)。 Wnt信號通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、卷曲蛋白(frizzled proteins, Fz)、酪蛋白激酶1(casein kinase 1,CK1)、蓬亂蛋白(dishevelled, Dsh或Dvl)、腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli,APC)、 β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、軸蛋白(Axin)以及T細(xì)胞因子/淋巴樣增強(qiáng)因子(TCF/LEF)家族。這些主要調(diào)節(jié)因子的基因突變，都會(huì)造成與腫瘤相關(guān)的生長基因的過量表達(dá)，以及促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。 Wnt信號通路是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，目前認(rèn)為它包括三個(gè)分支：經(jīng)典Wnt信號通路，通過β-catenin的沉積，使細(xì)胞核內(nèi)β-Catenin與TCF/LEF結(jié)合開啟下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常和腫瘤發(fā)生； Wnt/PCP通路，通過小G蛋白激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)來調(diào)控細(xì)胞骨架重排，腫瘤細(xì)胞的變形、遷移、極化等； Wnt/Ca2 通路，通過釋放胞內(nèi)Ca2 來影響細(xì)胞黏連和相關(guān)基因表達(dá)。

APC蛋白在Wnt信號通路中具有重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，截短、突變的APC一般只保留其N端部分，而該處包含ARM(Armadillo)結(jié)構(gòu)域，可以與APC激活鳥嘌呤核苷酸交換因子(APC-stimulatedguanine nucleotide exchange factor, Asef)的APC結(jié)合區(qū)域相連接，激活處于抑制狀態(tài)的Asef。隨后，Asef使鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factors, GEFs)激活下游的小分子GTP酶Cdc42，導(dǎo)致由GTP生成的GDP減少，細(xì)胞黏附能力下降，腫瘤細(xì)胞脫落，促進(jìn)細(xì)胞遷移。此外，APC也可通過JNK途徑使基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase 9, MMP9)的表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和血管生成[7-9]。近年研究發(fā)現(xiàn)， 80%以上的結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移患者的體內(nèi)都出現(xiàn)異常APC結(jié)合Asef蛋白，其通過持續(xù)激活GEFs而推動(dòng)結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移過程。 Jiang等[10]研究發(fā)現(xiàn)， MAIT-203可選擇性阻斷APC-Asef蛋白間相互作用而不影響APC與其他蛋白的親和力。作為首類用于抗癌的蛋白質(zhì)間相互作用抑制劑， MAIT-203的最高抑制活性Ki值高達(dá)0.015 μM，并能干擾Asef介導(dǎo)的Cdc42活化，從而在阻礙結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移方面展現(xiàn)出巨大的潛力。

β-catenin是Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的正性調(diào)節(jié)因素，可以引起細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。近年來在對結(jié)腸癌的分子靶向治療研究中相繼發(fā)現(xiàn)幾種Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)抑制劑，可作用于結(jié)腸癌相關(guān)基因，如在結(jié)腸癌細(xì)胞中卡西霉素可以抑制參與激活β-catenin活性的靶向基因，如S100A4、CyclinD1、 c-myc和DKK-1，降低β-catenin活性。喹唑啉可以抑制結(jié)腸癌患者的β-catenin(CTNNB1)或APC基因突變，從而抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)，但不改變結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中β-catenin的水平，從而表明喹唑啉是作用于Wnt途徑的下游元件。其次，還可作用于β-Catenin相關(guān)復(fù)合物，如ICG-001作為C末端結(jié)合蛋白(C-terminal binding protein,CBP)抑制劑可以阻斷β-catenin與CBP結(jié)合，消除Wnt信號通路的傳導(dǎo)，抑制結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞增殖，具有抑制細(xì)胞生長的疊加效應(yīng)。苯并咪唑類似物SRI36160由LRP6與Wnt3A介導(dǎo)而抑制Wnt通路可作為Wnt /β-catenin信號傳導(dǎo)的有效抑制劑，并且不影響STAT3或mTORC1信號對結(jié)腸直腸癌細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)作用，從而在結(jié)腸癌中選擇性抑制Wnt通路并有效地抑制增殖。 Urushibara等還發(fā)現(xiàn)抑制劑IC-2可降低WNT/β-catenin轉(zhuǎn)錄活性， IC-2和5-氟尿嘧啶(Fluorouracil, 5-FU)可聯(lián)合作用于結(jié)腸癌的治療。

研究發(fā)現(xiàn)，異常的Wnt信號通路在維持結(jié)腸癌干細(xì)胞(CSCs)的穩(wěn)定性中起著重要的作用。Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)與CSCs的自我更新有關(guān)，可形成不同的后代，并導(dǎo)致抗藥性，促進(jìn)結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。 TRAF2和NCK相互作用蛋白激酶(TRAF2 and NCK-interacting protein kinase, TNIK)是TCF4和β-catenin轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的關(guān)鍵調(diào)節(jié)成分，影響結(jié)直腸癌干細(xì)胞的腫瘤啟動(dòng)功能。 TNIK在Wnt信號途徑的最下游發(fā)揮調(diào)控作用， Masuda等研究發(fā)現(xiàn)第一個(gè)可以口服的抗Wnt活性小分子TNIK抑制劑NCB-0846，這種化合物能夠有效抑制TNIK激酶活性，在小鼠模型中能阻斷Wnt信號傳
導(dǎo)和Wnt信號驅(qū)動(dòng)的結(jié)腸直腸癌。Axin是一種支架蛋白，能與APC、 CK1等形
成β-catenin降解復(fù)合物。研究顯示XAV-939是Wnt信號通路的一種新型小分子抑制劑，可以通過與多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly- ADP-ribose polymerase, PARP)的結(jié)構(gòu)域結(jié)合來促使Axin穩(wěn)定，誘導(dǎo)β-catenin降解從而抑制經(jīng)典Wnt信號通路的激活。在5-FU或順鉑的聯(lián)合作用下， XAV-939還可以通過降低結(jié)腸癌細(xì)胞中β-catenin、 Axin和CSCs標(biāo)記物的表達(dá)水平而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]，同時(shí)，該文還指出XAV-939作用于β-catenin后將增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞的化療藥抗性，雖具體機(jī)制仍待深入研究，但為腫瘤細(xì)胞耐藥性機(jī)制及其潛在的治療靶點(diǎn)提供了新方向。

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3Ks)屬于脂質(zhì)激酶家族成員，參與細(xì)胞糖酵解與脂肪生成等代謝過程并能調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成。 PI3K/Akt/mTOR信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生可以通過以下多種機(jī)制參與細(xì)胞自噬，如PI3K特異性抑制劑三甲基腺嘌呤(3-methyladenine, 3-MA)能抑制自噬的發(fā)生；通過多種機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡，如抑制Bax的構(gòu)象變化，在線粒體膜電位水平上磷酸化其他凋亡結(jié)構(gòu)的組分如Bad和caspases9；通過在細(xì)胞核中下調(diào)腫瘤抑制蛋白p53表達(dá)等[21]。 Hussain等研究發(fā)現(xiàn)，新型PI3K抑制劑DHNQ(3-Dihydro-2-(naphthalene-1-yl) quinazolin-4(1H)-one)能夠抑制PI3Kα而降低結(jié)腸癌細(xì)胞中糖與脂肪代謝的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)酶，磷酸果糖激酶1、丙酮酸激酶M2以及脂肪酸合成酶的表達(dá)，同時(shí)觀察到經(jīng)過DHNQ治療后，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element binding protein-1, SREBP1)在核內(nèi)的水平將降低，并且限制脂肪酸合成酶相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，提示DHNQ能作用于轉(zhuǎn)錄因子而改變結(jié)腸癌細(xì)胞中代謝相關(guān)基因的表達(dá)。 DHNQ也能靶向
抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelialgrowth factor receptor 2, VEGFR2)而阻礙血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的血管生成，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移過程。此外，有研究顯示PI3K激酶抑制劑LY294002可增加5-FU活性，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。其次， PI3K-AKT-mTOR信號通路在結(jié)腸癌干細(xì)胞中被高度活化，研究發(fā)現(xiàn)PI3K激酶抑制劑BEZ235可通過抑制PI3K-AKT-mTOR通路，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌干細(xì)胞增殖。近年來結(jié)腸癌與AKT相關(guān)抑制劑的研究較少，在此不做進(jìn)一步闡述。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin, mTOR)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞生長、增殖、分化、細(xì)胞周期調(diào)控等多個(gè)方面起到重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)mTOR相關(guān)的信號通路復(fù)雜且涉及面廣泛，其中多個(gè)元素的調(diào)控異常都與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。 mTOR抑制劑能夠抑制由于該信號通路異常引起的癌基因的活化、腫瘤的生長和腫瘤血管生成。 Faller等發(fā)現(xiàn)， mTOR抑制劑雷帕霉素(rapamycin)能夠抑制APC基因缺失的腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白翻譯的翻譯延長過程，引起腫瘤細(xì)胞生長停滯，因此提出臨床用雷帕霉素能靶向抑制mTOR通路及控制蛋白質(zhì)翻譯的藥物或許能
為高危結(jié)腸癌患者的化學(xué)預(yù)防提供可行的策略。隨后， Karki等[26]研究發(fā)現(xiàn)，作為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)中的一員， Nod樣受體(Nod-like receptors, NLRs)家族成員NLRC3(又稱NOD3)在抑制結(jié)腸細(xì)胞發(fā)生癌變中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員已確定NLRC3主要作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞，保護(hù)腸道免受因感染而導(dǎo)致的炎癥和結(jié)腸瘤發(fā)展，并且NLRC3能抑制mTOR信號通路的激活并抑制細(xì)胞增殖和干細(xì)胞來源的組織形成。此外， NLRC3還與PI3K相關(guān)，能在結(jié)合生長因子受體或Toll樣受體4(toll-like receptor 4, TLR4)后阻礙PI3K依賴性激酶AKT的活化。在利用人結(jié)腸細(xì)胞開展的研究中， NLRC3基因過度表達(dá)時(shí)，細(xì)胞增殖水平將極大地降低。這提示著，如果我們在臨床上以某種方法誘導(dǎo)NLRC3表達(dá)，那么它或許能通過阻斷PI3K-AKT-mTOR信號通路在抗結(jié)腸癌血管生成等方面起到治療作用。目前關(guān)于NLRC3的作用方式，如其功能的發(fā)揮是否依賴于特異性受體等，仍有待探索。但可以期待的是NLRC3作為體內(nèi)固有免疫系統(tǒng)的成員，其功能的深入研究將以不同于外源性藥物的方式為結(jié)腸癌的治療開拓新的道路。

轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factors-β,TGF-β)是一類具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，其在結(jié)腸中表達(dá)時(shí)，既可作為腫瘤抑制因子，又可作為腫瘤啟動(dòng)子在結(jié)腸癌發(fā)生過程中起到雙重作用。 TGF-β在腫瘤早期可抑制細(xì)胞增殖、啟動(dòng)細(xì)胞分化并誘導(dǎo)凋亡，但在腫瘤的進(jìn)展期則可通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。 TGF-β通路促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要有3個(gè)方面：(1)TGF-β可從抑癌因子轉(zhuǎn)化為促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移因子，且由Smad介導(dǎo)在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用；(2)TGF-β通過增加癌細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用、 抑制免疫系統(tǒng)和增加血管生成等促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；(3)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)是腫瘤浸潤、 轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，而TGF-β在誘發(fā)EMT中起關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是誘導(dǎo)組織纖維化的“控制開關(guān)。 Akbari等發(fā)現(xiàn)TGF-β受體Ｉ激酶抑制劑SD-208能誘導(dǎo)結(jié)腸腺癌中miR-135b的下調(diào)，SD-208通過TGF-β信號通路作為不同惡性腫瘤的抗癌劑。這項(xiàng)工作旨在顯示TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對結(jié)腸癌 m i R N A 的 影 響 ， 并 發(fā) 現(xiàn) S D - 2 0 8 可 以 調(diào) 節(jié)miR135b潛在的下游腫瘤抑制基因靶向表達(dá)，其抗癌作用可能是由于其調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)的能力。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)在結(jié)腸直腸癌中廣泛表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞生長和增殖。 EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受體亞家族的一個(gè)成員，該家族的其他成員包括HER2/neu、 HER3和HER4。它們的受體均由三部分組成：胞外的配體結(jié)合區(qū)、由單鏈構(gòu)成的跨膜區(qū)以及胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)。 EGFR是許多正常上皮組織(如皮膚和毛囊)的組成性表達(dá)成分，在很多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有EGFR的過量表達(dá)。活化的EGFR主要與以下信號傳導(dǎo)通路有關(guān)：絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)途徑，啟動(dòng)DNA復(fù)制，引起細(xì)胞增殖與分化； PI3K-Akt途徑，抑制細(xì)胞凋亡；活化下游血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，促進(jìn)微血管網(wǎng)生成；上皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(EGFR-STAT3)途徑，使STAT3在許多腫瘤中活化，調(diào)節(jié)多種基因的活性，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞凋亡。

EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。因此，抑制EGFR的活性可能是癌癥治療的臨床策略。以往常用的EGFR抑制劑以吉非替尼為例，可以與多種化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。 Yu等以人結(jié)腸腺癌HT29和SW480細(xì)胞作為研究模型，比較了EGFR介導(dǎo)的途徑中四種EGFR抑制劑的功效，包括 不 可 逆 抑 制 劑 3 2 4 6 7 4 、 常 規(guī) 可 逆 抑 制 劑AG1478、雙重EGFR/HER2抑制劑GW583340和pan-EGFR/ErbB2/ErbB4抑制劑。發(fā)現(xiàn)在四種抑制
劑中，不可逆EGFR抑制劑32467可以抑制EGFR激活，在抑制HT29和SW480細(xì)胞增殖中更有效，能夠在較低濃度下有效誘導(dǎo)凋亡。而AG1478、GW583340和pan-EGFR/ErbB2/ErbB4抑制劑不能抑制EGFR表達(dá)。因此，不可逆EGFR抑制劑324674
可能在結(jié)腸癌治療中具有治療應(yīng)用。

眾所周知，結(jié)腸癌的主要治療是手術(shù)切除瘤灶，但是轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)往往沒有行手術(shù)切除的指證。目前，不可切除的mCRC患者的治療包括傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療和新的生物制劑。新的生物制劑用于調(diào)控腫瘤生長、耐藥性、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、血管生成和凋亡，單克隆抗體也由此產(chǎn)生。 2004年西妥昔單抗作為第一個(gè)被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的靶向藥物作用于RAS野生型mCRC患者， 2周后，貝伐單抗也已被批準(zhǔn)。
從此以后，單克隆抗體藥物的研發(fā)引起了越來越多的關(guān)注和重視，相繼出現(xiàn)的幾種藥物也已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)(圖1)。這些藥物主要分為兩類(表1)。

抗血管生成抑制劑是一種抑制腫瘤新生血管生長的物質(zhì)，為癌癥治療開辟了新的途徑。新生血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，在腫瘤的生長和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。促進(jìn)血管生成的因素包括生長因子、趨化因子以及生成血管的各種酶。其中VEGF信號通路對血管新生的整個(gè)過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮了無可替代的作用。 VEGF家族由六
個(gè)成員組成： VEGF-A(即通常所指的VEGF)、VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D、 VEGF-E和胎盤生長因子。目前，貝伐單抗、阿柏西普、瑞戈非尼和雷莫蘆單抗是四種已被FDA批準(zhǔn)的血管生成抑制劑，可靶向腫瘤血管生成并主要作用于VEGF或其受體(表1)。貝伐單抗是第一種抗血管生成抑制劑，為科學(xué)家開辟了抗腫瘤的新途徑，可以抑制VEGF活性。研究表明，在接受治療的病人中無進(jìn)展生存期和總生存期得到了顯著的改善，貝伐單抗與化療聯(lián)合使用作為一線或二線治療方案，可不同程度延長晚期結(jié)腸癌患者生存時(shí)間[36-37]。阿柏西普是一種重組人融合蛋白，它主要是抑制VEGF的A型和B型以及胎盤生長因子，比貝伐單抗有更廣泛的作用機(jī)制。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，在臨床前研究中，能夠抑制促血管生成VEGF受體酪氨酸激酶。雷莫蘆單抗是靶向細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域VEGFR-2的單克隆抗體，阻斷VEGF信號級聯(lián)反應(yīng)。

EGFR抑制劑的代表藥物包括西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗是一種抗mCRC的嵌合(小鼠/人)單克隆抗體。它最初被FDA批準(zhǔn)作為單獨(dú)用于難治性mCRC治療的三線藥物，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康與單用西妥昔單抗相比，聯(lián)用療效優(yōu)于單一使用，西妥昔單抗能夠克服患者對伊立替康的耐藥性，明顯提高生存質(zhì)量。帕尼單抗是完全人源化的單克隆抗體，這兩種藥物可以抑制EGFR信號傳導(dǎo)的下游通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、遷移、血管生成和細(xì)胞凋亡。

2 基因靶向治療

目前腫瘤的基因治療手段主要包括基因沉默治療、抑癌基因治療、免疫基因治療等，而目前實(shí)際應(yīng)用過程中最關(guān)鍵的問題是缺乏高效、導(dǎo)向的載體系統(tǒng)和基因?qū)牒蟮挠行д{(diào)控，所以基因靶向遞送系統(tǒng)成為近年來的研究熱點(diǎn)。已經(jīng)開發(fā)的遞送系統(tǒng)包括病毒和非病毒載體。病毒載體可以實(shí)現(xiàn)高效的基因轉(zhuǎn)移，但會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，非病毒載體可通過陽離子脂質(zhì)體介導(dǎo)進(jìn)行轉(zhuǎn)染，例如作為基于陽離子聚合物或高分子膠束的載體，脂質(zhì)體已被報(bào)道能夠以非常少的免疫毒性抑制靶基因，并且成為良好表達(dá)小干擾RNA(small interferingRNA, siRNA)的載體[43]。研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇(polyelectrolyte complex, PEG)等聚合物可與siRNA結(jié)合，進(jìn)一步提高靜脈內(nèi)給藥后的穩(wěn)定性和延長其血液循環(huán)時(shí)間[44]。 Zhu等設(shè)計(jì)并開發(fā)了一種遞送系統(tǒng)， p85嵌段共聚物，結(jié)合5-Fu用于抑制結(jié)腸癌的生長和轉(zhuǎn)移。

近幾年的研究中， Kiani等使用PEC納米顆粒作為注射或口服基因遞送系統(tǒng)，將hSET1反義載體載入PEC納米顆粒中以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞系的增殖，制備的納米顆粒的優(yōu)點(diǎn)是高效的細(xì)胞穿透性和對SW480結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的抑制作用。 Liang等構(gòu)建了F-PLP/pIL15， FRα靶向的脂質(zhì)載體重組白細(xì)胞介素-15質(zhì)粒(interleukin-15 plasmid, pIL15)。研究了其在體內(nèi)使用CT26結(jié)腸癌小鼠模型的抗腫瘤作用。觀察到IL15基因的靶向遞送可能與其體內(nèi)抗腫瘤作用相關(guān)，包括抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)免疫細(xì)胞如T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的活性。最重要的是，在F-PLP/pIL15治療后，除了蘇木精和重要器官的伊紅染色外，沒有觀察到可檢測的毒性。表明這種治療的腹膜內(nèi)給藥是安全的， F-PLP/pIL15可被認(rèn)為是結(jié)腸癌治療的潛在靶向制劑。

Song等構(gòu)建了β6-siRNA的靶向遞送系統(tǒng)特異性脂質(zhì)體，用于結(jié)腸癌中β6-siRNA的高效率和選擇性遞送，從而抑制導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。在Yu等[49]的研究中開發(fā)了一種基于新合成的共聚物COOH-PEG-PLGA-COOH (CPPC)的新型基因遞送系統(tǒng)，該結(jié)構(gòu)能夠克服病毒載體、陽離子聚合物、脂質(zhì)體的缺點(diǎn)。該研究組制備以重組人色素上皮源生長因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)為基因載體的CPPC納米粒子(CPPC nanoparticles, D-NPs)，并發(fā)現(xiàn)經(jīng)過D-NP處理的兩種細(xì)胞系C26和A549在體外具有抗腫瘤作用。此外，還通過靜脈內(nèi)注射，在C26皮下腫瘤
模型中研究其D-NPs的體內(nèi)抗腫瘤活性，并證明D-NPs具有顯著的抗腫瘤活性，降低微血管密度并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。在體外和體內(nèi)血清學(xué)和生物化學(xué)分析中也沒有觀察到D-NPs具有明顯的毒性作用。因此，新型CPPC納米顆粒是用于系統(tǒng)遞送PEDF基因的理想載體，可能是潛在的基因遞送系統(tǒng)。

最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，從食用生姜中分離出一類特定的納米顆粒，并且利用這些納米顆粒讓食用生姜中的脂質(zhì)重新組裝，從而形成生姜源性納米脂質(zhì)，也被稱作納米載體(nano vector)。并利用葉酸(folic acid, FA)對這些納米載體進(jìn)行修飾而構(gòu)建出經(jīng)過葉酸修飾的納米載體。其中葉酸受體在很多腫瘤細(xì)胞表面上高水平表達(dá)，而在非腫瘤細(xì)
胞表面上幾乎是檢測不出來的。這些源于食物的葉酸納米載體被作為阿霉素(Doxorubicin, DOX)治療結(jié)腸癌的遞送平臺(tái)，提示著這種運(yùn)送策略能夠降低阿霉素的副作用。該項(xiàng)研究表明，開發(fā)可食用、無毒性的理想載體將得到廣泛研究。