俗話(huà)說(shuō)的好，治病務(wù)求其本。而關(guān)于阿爾茲海默病的病因，最主流的觀點(diǎn)莫過(guò)于“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”以及“Tau蛋白假說(shuō)”了，在過(guò)去20年的時(shí)間里，各大藥企基于這些假說(shuō)紛紛投入數(shù)百億美元，一共推出了123種藥物。
然而，各大藥企都沒(méi)有想到的是，阿爾茲海默病居然是個(gè)巨大無(wú)比的“天坑”。各大藥企砸了這么多錢(qián)，最終換來(lái)的結(jié)果卻是，這123種藥物中沒(méi)有一種能治愈、甚至有效延緩阿爾茲海默病進(jìn)展（1）。但是，阿爾茲海默病真的這么難治嗎？連延緩疾病進(jìn)展都做不到嗎？
在另一群科學(xué)家看來(lái)，或許藥企選錯(cuò)了方向。由于β淀粉樣蛋白假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)都是存在缺陷的，也就是說(shuō)阿爾茲海默病的病因還是不明確，在這種情況下，選擇“對(duì)癥治療”，即從保護(hù)阿爾茲海默病患者的神經(jīng)元的角度治療，或許更加靠譜。此前，奇點(diǎn)君也寫(xiě)過(guò)一篇文章，在臨床上證明了從保護(hù)神經(jīng)元角度治療早期阿爾茲海默病是非常有效的。
而現(xiàn)在，科學(xué)家又找到了一種新型的神經(jīng)元保護(hù)藥物，并在臨床前試驗(yàn)中再此證明了，保護(hù)神經(jīng)元可以顯著延緩阿爾茲海默病動(dòng)物的疾病進(jìn)展。
近日，來(lái)自愛(ài)荷華大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)的Andrew A. Pieper教授，采用自己研發(fā)的新型神經(jīng)保護(hù)藥物，在阿爾茲海默病大鼠模型中證明了，使用神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物，可以有效防止阿爾茲海默病造成的大腦神經(jīng)損傷，并改善大鼠的認(rèn)知和學(xué)習(xí)功能，即便大鼠腦內(nèi)存在著大量的β淀粉樣蛋白。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在精神病學(xué)頂級(jí)期刊《生物精神病學(xué)》雜志上（2）。
Andrew A. Pieper教授
大家都知道，阿爾茲海默病最終導(dǎo)致的癥狀是大腦萎縮，神經(jīng)損傷，以及認(rèn)知衰退。在Pieper教授看來(lái)，既然針對(duì)β淀粉樣蛋白或者Tau蛋白來(lái)治療阿爾茲海默病并沒(méi)有取得良好的進(jìn)展，這意味著它們或許并不是阿爾茲海默病的真正病因。所以，目前來(lái)說(shuō)，選擇從阿爾茲海默病引發(fā)的神經(jīng)受損下手，即“改善病情”或許是一個(gè)更好的選擇。畢竟目前臨床一線藥物都是用來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)元突觸功能，改善阿爾茲海默病患者認(rèn)知衰退的（3）。
然而，目前臨床上所使用的神經(jīng)保護(hù)藥物存在很多不足，例如常用的神經(jīng)保護(hù)藥物腦復(fù)康等促進(jìn)腦代謝藥物僅對(duì)很少一部分患者起效（4）。此外，一些人工合成的神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子由于很難進(jìn)入大腦，因此對(duì)于阿爾茲海默病的治療效果也并不理想（5）。因此開(kāi)發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)藥物顯得尤為必要。
阿爾茲海默病患者萎縮的大腦（右）
此前通過(guò)隨機(jī)篩選，Pieper教授得到了一種可以保護(hù)海馬神經(jīng)元的化合物并將其命名為P7C3，因?yàn)檫@個(gè)化合物來(lái)自第七個(gè)反應(yīng)池（pool）中的第三個(gè)化合物（compound）。這種藥物可以增強(qiáng)神經(jīng)元線粒體的功能，防止神經(jīng)元的衰老和退化（6）。
在一系列的神經(jīng)退行性疾病臨床前動(dòng)物模型中，P7C3都展現(xiàn)出了良好的治療效果。包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷、壓力誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡、外周神經(jīng)損傷以及中風(fēng)（7-12）。而本次試驗(yàn)中，Pieper教授使用阿爾茲海默病大鼠模型來(lái)驗(yàn)證P7C3對(duì)阿爾茲海默病的治療效果。
通過(guò)對(duì)兩組阿爾茲海默病模型大鼠進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，一組大鼠從6個(gè)月開(kāi)始接受P7C3化合物治療，另一組大鼠則使用安慰劑治療。然后觀察大鼠疾病的進(jìn)展。
此前對(duì)于阿爾茲海默病的研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默病發(fā)病之前，往往會(huì)出現(xiàn)精神障礙，例如焦慮、抑郁、精神錯(cuò)亂以及睡眠障礙等等（13）。其中抑郁癥往往被認(rèn)為是阿爾茲海默病最早的預(yù)兆（14）。
在對(duì)兩組大鼠的觀察過(guò)程中，Pieper教授發(fā)現(xiàn)，到了15個(gè)月大時(shí)，無(wú)論是接受安慰劑治療的大鼠還是接受P7C3治療的大鼠，認(rèn)知功能都是正常的。不過(guò)通過(guò)強(qiáng)迫游泳測(cè)試，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受安慰劑治療的大鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的抑郁癥狀，而接受P7C3治療的大鼠精神正常。同時(shí)，接受P7C3治療大鼠腦內(nèi)存活的海馬神經(jīng)元的數(shù)量是接受安慰劑治療大鼠的兩倍。這意味著，P7C3對(duì)于阿爾茲海默病造成的神經(jīng)損傷的卻有保護(hù)作用。
而到了24個(gè)月時(shí)，接受安慰劑治療的大鼠已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重的認(rèn)知衰退以及海馬神經(jīng)元受損，但是接受P7C3治療的大鼠，認(rèn)知功能依舊正常，同時(shí)僅僅伴隨著海馬神經(jīng)元的輕微損傷。不過(guò)此時(shí)接受P7C3治療的大鼠也開(kāi)始出現(xiàn)了抑郁癥狀。這一現(xiàn)象表明，P7C3的確可以延緩阿爾茲海默病引起的認(rèn)知衰退以及海馬萎縮等癥狀的發(fā)生。
安慰劑大鼠（左）大腦出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)損傷（箭頭所指空泡代表壞死的神經(jīng)組織）而接受P7C3治療的大鼠損傷顯著降低（右）
不僅如此，當(dāng)Pieper教授在24個(gè)月時(shí)對(duì)兩組大鼠的大腦組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查以及淀粉樣沉積物，Tau蛋白磷酸化，神經(jīng)炎癥標(biāo)志物檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P7C3并沒(méi)有改變大鼠腦內(nèi)這些所謂的“阿爾茲海默病標(biāo)志物”的堆積，即這些標(biāo)志物在兩組大鼠腦內(nèi)的堆積狀況是相同的。也就是說(shuō)，即使存在早期的阿爾茨海默病病理事件，例如淀粉樣蛋白積累，神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎癥，P7C3仍舊具有強(qiáng)大的保護(hù)神經(jīng)損傷功能，并且這一治療方案仍能帶來(lái)明顯的臨床益處。
總的來(lái)說(shuō)，這一研究在臨床前動(dòng)物模型中證明了，僅僅保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，而不管阿爾茲海默病造成神經(jīng)元損傷的上游信號(hào)，對(duì)于阿爾茲海默病的治療是有效的，至少可以顯著減緩阿爾茲海默病造成的認(rèn)知衰退癥狀的出現(xiàn)。由于目前針對(duì)β淀粉樣蛋白以及Tau蛋白的藥物都失敗了，這意味著，這兩種蛋白質(zhì)可能并不是阿爾茲海默病的真正病因。所以，我們或許應(yīng)該將更多的精力投入針對(duì)保護(hù)神經(jīng)元藥物的研發(fā)。
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