編者按：近日，一個(gè)國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默?。ˋD）的基因組研究中發(fā)現(xiàn)三種新型基因變異，這些基因編碼的三種蛋白質(zhì)是腦損傷反應(yīng)系統(tǒng)的一部分，而且全都指向腦內(nèi)免疫細(xì)胞的作用。
對(duì)許多人來(lái)說，阿爾茨海默病是一種熟悉而可怕的疾病。阿爾茨海默病診斷的一個(gè)主要問題在于當(dāng)臨床癥狀首次出現(xiàn)時(shí)，大規(guī)模不可逆的腦損傷已經(jīng)發(fā)生，目前并沒有徹底治愈的可能?！袄蟻?lái)多忘事”的困擾仍是困擾科學(xué)家的大問題。
AD小鼠模型 來(lái)源：賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院Stefan Prokop醫(yī)學(xué)博士
認(rèn)識(shí)阿爾茨海默病
阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。比較能讓人接受的是由于淀粉樣前蛋白的異常致使蛋白成分漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡，也有人認(rèn)為與載脂蛋白e(apo-e4)的基因有關(guān)，apo-e4的增多能對(duì)抗apo-e2或apo-e3的功能。apo-e4使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。
目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了約30個(gè)與晚發(fā)性阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因，但這些基因僅解釋了部分疾病風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是我們出生的一線防御細(xì)胞。來(lái)自小膠質(zhì)細(xì)胞的基因變異可以清楚地證明，這些細(xì)胞是阿爾茨海默氏病的一部分，與阿爾茨海默病的淀粉樣斑塊沉積息息相關(guān)。
阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)罕見編碼變異
7月17日發(fā)表在《Nature Genetics》上的文章指出賓法尼亞大學(xué)Schellenberg博士及其國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了三種變異編碼的蛋白質(zhì)，這三種蛋白質(zhì)是腦損傷反應(yīng)系統(tǒng)的一部分。文章描述的遺傳變異是一種“自然現(xiàn)象”，特定的編碼變異對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有深刻影響。
他們確定的者三種變體是相當(dāng)罕見的，在蛋白質(zhì)間相互作用的網(wǎng)絡(luò)分析中，他們還發(fā)現(xiàn)這三個(gè)基因與其他與阿爾茨海默氏病相關(guān)的變體相互作用。他們根據(jù)阿爾茨海默病相關(guān)的常見和罕見變異體建立了56基因相互作用網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)富集了涉及免疫應(yīng)答的基因。
此次研究側(cè)重于尋找治療或預(yù)防AD的新靶點(diǎn)，這是也是全球研究人員的目標(biāo)。AD研究聯(lián)盟的研究人員指出，他們發(fā)現(xiàn)的三種編碼變體均在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并且暗示了在晚發(fā)性阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫的作用，更重要的是這項(xiàng)結(jié)果可以提供明確的蛋白質(zhì)靶標(biāo)，這就給了我們一個(gè)提示：干預(yù)藥物的研制可以開始了。
但是，目前的關(guān)鍵問題仍然在于如何靶向小膠質(zhì)細(xì)胞，以及是否應(yīng)該、在什么階段抑制或激活損傷反應(yīng)。Schellenberg說：“由于預(yù)防是治療的關(guān)鍵目標(biāo)，因此需要繼續(xù)研究發(fā)生認(rèn)知變化之前產(chǎn)生影響的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
Schellenberg等人的研究結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞可以直接提高遲發(fā)性阿爾茨海默氏病的易感性，這并不僅僅是腦損傷的后果，而是由罕見編碼變異所控制?，F(xiàn)在根源已經(jīng)找出來(lái)了，下一步就是靶向這些變異，將它們扼殺在搖籃里。什么時(shí)候能有好消息呢？我相信不會(huì)太遠(yuǎn)的。
參考資料：
1.Newly Discovered Gene Variants Link Innate Immunity and Alzheimer’s Disease
2. Rare Variants in Three Genes Tied to Alzheimer's Disease Risk in New Study
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