靶向藥有千般好：有效率高、副作用小、生活質(zhì)量改善明顯、部分能延長(zhǎng)生存期……但是，靶向藥有一個(gè)弊端，或長(zhǎng)或短，終歸有一天是要耐藥的：第一代EGFR抑制劑和第一代ALK抑制劑，用于晚期肺癌，平均管用的時(shí)間都在一年左右。
如何推遲靶向藥的耐藥時(shí)間，是一個(gè)很多病友都關(guān)心的問(wèn)題。解決這個(gè)問(wèn)題，有兩個(gè)思路：
第一個(gè)思路，是研發(fā)更牛逼的、更高級(jí)的新藥。比如，對(duì)第一代EGFR、ALK抑制劑耐藥的病人，可以用更新一代的靶向喲，能克服耐藥；或者，有的病友直接就吃更高級(jí)的靶向藥，耐藥時(shí)間的確是明顯延長(zhǎng)的。
第二個(gè)思路，是和其他藥物（化療或其他靶向藥）聯(lián)合。今天，蘿卜醫(yī)生就以EGFR突變的晚期肺癌為例，介紹一下如何聯(lián)合治療，能推遲靶向藥的耐藥時(shí)間，延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存期。
靶向藥聯(lián)合化療：耐藥時(shí)間推遲5個(gè)月
攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌，首選的靶向藥是第一代EGFR抑制劑，比如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉等，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間大約在9-11個(gè)月。
目前，已有不少小規(guī)模臨床試驗(yàn)提示，如果化療聯(lián)合靶向藥一起用，能將耐藥的時(shí)間平均推遲5個(gè)月左右。
2016年9月，JCO雜志發(fā)表了吉林省腫瘤醫(yī)院程穎院長(zhǎng)和臺(tái)灣大學(xué)楊泮池教授的重磅研究成果，一個(gè)二期臨床試驗(yàn)：入組了195名初治的EGFR突變的晚期肺癌患者，2:1分配到兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組——A組接受易瑞沙 培美曲塞治療，B組僅接受易瑞沙治療。
結(jié)果顯示：A組的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為15.8個(gè)月，B組為10.9個(gè)月；從開(kāi)始接受治療到藥物耐藥，A組的平均時(shí)間是16.2個(gè)月，B組是10.9個(gè)月——加上培美曲塞，耐藥的時(shí)間，平均延長(zhǎng)了5個(gè)月。
這種優(yōu)勢(shì)，在19外顯子缺失突變的人群中，更明顯：培美曲塞的加入，將耐藥時(shí)間從11.1個(gè)月推遲到了17.1個(gè)月，延長(zhǎng)了半年！
靶向藥聯(lián)合貝伐：推遲并克服耐藥
貝伐是一個(gè)抗血管生成的靶向藥，靶點(diǎn)是VEGFR，目前已經(jīng)被批準(zhǔn)聯(lián)合化療用于非鱗非小細(xì)胞肺癌。
而我們常說(shuō)的肺癌靶向藥，主要指的是靶向EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等驅(qū)動(dòng)基因的小分子抑制劑。上文已經(jīng)提及：對(duì)于攜帶EGFR敏感突變的肺癌，首選的治療是易瑞沙、特羅凱、凱美鈉等第一代EGFR抑制劑。
那么，如果讓EGFR抑制劑和貝伐聯(lián)合使用，會(huì)有什么效果呢？2014年的Lancet oncology早就給出過(guò)初步的答案：一項(xiàng)入組154名攜帶EGFR突變的晚期肺癌，1:1分組，一組接受特羅凱 貝伐治療，一組接受特羅凱治療。結(jié)果顯示：聯(lián)合治療，能將耐藥時(shí)間從9.7個(gè)月延長(zhǎng)到16.0個(gè)月。
此外，今年5月Lancet Respir Med又發(fā)布了一項(xiàng)類似的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果：特羅凱聯(lián)合貝伐單抗，對(duì)于一開(kāi)始就同時(shí)攜帶有EGFR敏感突變和耐藥突變（T790M）的患者，依然是有效的——無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為16.0個(gè)月，1年的無(wú)疾病進(jìn)展生存率為68%。
綜上所述，聯(lián)合EGFR抑制劑與化療或貝伐，均可能推遲靶向藥的耐藥時(shí)間，甚至有可能克服耐藥突變。當(dāng)然，上述結(jié)果均為二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，目前三期臨床試驗(yàn)正在世界各地招募患者，讓我們靜候佳音。
參考文獻(xiàn)：
[1]Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66.
[2]Rosell R, Dafni U, Felip E, et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 May;5(5):435-444
[3]Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44
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