病友和醫(yī)生們常說胰腺癌是萬(wàn)癌之王，因?yàn)橥砥谝认侔┢骄嫫谥挥?年左右，5年生存率低于5%。然而，有一種癌癥比胰腺癌還要惡性，那就是膽管癌，而且截至目前依然缺乏有效的靶向藥或免疫治療新藥。最近科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的酶，和膽管癌有關(guān)，還研發(fā)了一款不錯(cuò)的新藥。
異檸檬酸脫氫酶(IDH，Isocitrate Dehydrogenase)是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。人類的IDH1、 IDH2分別存在于細(xì)胞質(zhì)、過氧化物酶體和線粒體中，主要以同源二聚體形成存在，共同構(gòu)成具有活性中心的酶——一句話，這是一種和正常細(xì)胞吃喝拉撒密切相關(guān)的、功能重要的酶；而癌細(xì)胞中， 這種酶經(jīng)常發(fā)生變異。
突變后的IDH可以催化α-KG轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸（2-HG)， 因結(jié)構(gòu)相似，2-HG可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-KG，進(jìn)而改變依賴α-KG的雙加氧酶，包括組蛋白、DNA去甲基化酶等，從而影響細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)促癌——IDH變異以后，會(huì)合成一個(gè)和正常的產(chǎn)物（α-KG）很類似的變異的蛋白質(zhì)(2-HG)，這個(gè)壞蛋會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生：
IDH1/IDH2的突變，最早發(fā)現(xiàn)于成人多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)存在于急性白血病、軟骨肉瘤、膽管癌、肺癌等中。在膽管癌中，IDH1/IDH2突變相對(duì)特異性的出現(xiàn)在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。已經(jīng)在25%(3/12) 的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中檢測(cè)到IDH1基因的突變，而肝外膽管細(xì)胞癌和膽囊癌中均未發(fā)現(xiàn)。而且IDH1/IDH2基因突變的頻率遠(yuǎn)高于其他基因（如ALT1/KRAS/NRAS/BRAF)在肝內(nèi)膽管癌的突變率，提示IDH1/IDH2突變可以作為肝內(nèi)膽管癌潛在的治療靶點(diǎn)。
目前已經(jīng)研發(fā)出來的IDH抑制劑包括：IDH1抑制劑AG-120、IDH2抑制劑AG-221，其中AG120已經(jīng)被 FDA批準(zhǔn)用于臨床一期研究。之前AG-120在急性白血病中的小規(guī)模臨床一期試驗(yàn)中表現(xiàn)出色。上周召開的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上，宣布了AG-120治療肝內(nèi)膽管癌的臨床數(shù)據(jù)：
截止2016年12月16日，共73例膽管癌患者參與實(shí)驗(yàn)，25例劑量遞增，49例劑量擴(kuò)充（500mg 每天)（一期臨床實(shí)驗(yàn)，傳統(tǒng)的3 3設(shè)計(jì)）。
研究未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，超過5%的患者有治療相關(guān)的副反應(yīng)事件，其中：疲勞（21%），惡心（18%），嘔吐（12%），腹瀉（10%）、食欲下降（8%），味覺障礙（5%）、QT間期延長(zhǎng)（5%）；其中3%（2例）患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的無力和低磷?？偟膩碚f安全性良好，無因嚴(yán)重治療相關(guān)副反應(yīng)事件停止治療的。
另一方面，AG-120的臨床有效率較高。72例（72/73)可評(píng)價(jià)病例中，6%（4例）部分反應(yīng)（PR），56%（40例）穩(wěn)定了疾病（SD）——疾病控制率為62%；6個(gè)月無進(jìn)展生存達(dá)到40%，8例病友已使用AG-120治療超1年——要知道其他治療失敗的晚期肝內(nèi)膽管癌，平均生存期才5-6個(gè)月。
AG-120在有IDH1突變的膽管癌患者中進(jìn)行的全球性的三期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，已經(jīng)啟動(dòng)，依據(jù)此次一期結(jié)果劑量選擇500mg 每日。期待AG-120可以順利通過臨床三期研究，給膽管癌的治療帶來新的希望。
參考文獻(xiàn)：
[1]Johanna Mondesir et.al. IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets: current perspectives. J Blood Med. 2016; 7: 171–180.
[2]Borger DR et.al.Frequent Mutation of Isocitrate Dehydrogenase (IDH)1 and IDH2 in Cholangiocarcinoma Identified Through Broad-Based Tumor Genotyping. Oncologist. 2012 Jan; 17(1): 72–79
[3]Maeve Aine Lowery et.al. Phase I study of AG-120, an IDH1 mutant enzyme inhibitor: Results from the cholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts. 2017 ASCO Annual Meeting Abstract No: 4015
[4]Maeve Aine et.al. ClarIDHy: A phase 3, multicenter, randomized, double-blind study of AG-120 vs placebo in patients with an advanced cholangiocarcinoma with an IDH1 mutation. Lowery Journal of Clinical Oncology
[5]https://clinicaltrials.gov/show/NCT02073994
[6]https://clinicaltrials.gov/show/NCT02989857
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