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本文由醫(yī)麥客原創(chuàng)
撰文丨阿浪
責(zé)編丨刀刀
2017年5月9日/醫(yī)麥客 eMedClub/--據(jù)報道CAR-T領(lǐng)跑企業(yè)Kite Pharma公司的CAR-T項目axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）在4月底出現(xiàn)了1例患者死亡事件。Kite Pharma剛剛在3月31日宣布完成提交axicabtageneciloleucel的BLA，也是目前僅存的兩家最有希望優(yōu)先上市的企業(yè)。然而近日公開的死亡案例還是引起了公司股價開盤大跳水，盤中最大跌幅一度達(dá)到15.9%，最低跌至68.75美元。
Kite回應(yīng)死亡事件不代表重大安全性問題
Kite制藥首席醫(yī)學(xué)官David Chang
Kite制藥首席醫(yī)學(xué)官David Chang表示：“這例死亡患者是安全性擴展研究（n=30）招募的一例難治性非霍奇金淋巴瘤患者，入組時就已經(jīng)處于疾病爆發(fā)期，疾病進(jìn)展很快。治療后產(chǎn)生了神經(jīng)毒性事件，并迅速惡化，出現(xiàn)多器官衰竭和致命性腦水腫，2天后不治身亡。”
Kite制藥公司在回應(yīng)Endpoints記者John Carroll的郵件中表示：“我們并不認(rèn)為這例患者死亡代表KTE-C19存在重大安全性問題。KTE-C19的開發(fā)研究會繼續(xù)按計劃進(jìn)行。需要提醒大家的是，KTE-C19治療相關(guān)的5級嚴(yán)重不良反應(yīng)在200例接受過治療的患者中的發(fā)生率只有2%。如果再加上NCI資助的研究所治療的患者，已經(jīng)有超過300例患者接受了CTE-C19的治療”。
雖然死亡率很低，F(xiàn)DA也沒有因此暫停這項臨床研究。Kite公司也一再強調(diào)它已經(jīng)完成了向美國FDA提交axicabtagene ciloleucel（CD19-CAR-T）治療晚期NHL患者的BLA申請。但是這一事件還是引起行業(yè)內(nèi)人士的關(guān)切。
Juno宣布放棄開發(fā)JCAR015
同樣采用CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR-T公司Juno的JCAR015事件，這僅僅是巧合嗎？
2016年5月
CAR-T療法JCAR015 代號為ROCKET（火箭）的II期研究主要考察對復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r ALL）患者的療效和安全性，出現(xiàn)了第1例腦水腫死亡病例，F(xiàn)DA當(dāng)時并未要求Juno調(diào)整試驗方案。
2016年7月
ROCKET研究又連續(xù)出現(xiàn)2例腦水腫死亡病例，因此被FDA緊急叫停。當(dāng)時Juno將原因歸咎于化療藥物氟達(dá)拉濱，向FDA提出只使用環(huán)磷酰胺進(jìn)行預(yù)處理并繼續(xù)進(jìn)行JCAR015研究。7月12日，F(xiàn)DA宣布Juno在排除預(yù)處理化療藥物氟達(dá)拉濱的使用后可以繼續(xù)進(jìn)行JCAR015的II期臨床試驗。
2016年11月
Juno宣布主動暫停CAR-T療法 JCAR015的II期研究，因為研究中再出現(xiàn)2例腦水腫患者，其中1例已經(jīng)死亡，另外1例患者根據(jù)11月22日夜間的形勢來看也是生存希望渺茫。2017年3，Juno正式宣布放棄開發(fā)JCAR015項目。
之前歸咎于氟達(dá)拉濱，那么JCAR015再次出現(xiàn)腦水腫死亡病例，該當(dāng)如何解釋呢？
行業(yè)人士表示，這可能是CD28惹的禍。
CD28和4-1BB兩種共刺激結(jié)構(gòu)域
眾所周知，目前業(yè)內(nèi)采用CD28做共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR-T技術(shù)公司主要有Juno和Kite。各家CAR-T公司在最開始上CAR-T療法的臨床試驗所使用的技術(shù)主要包括CD28和4-1BB兩種共刺激結(jié)構(gòu)域。其實早在2014年，就有相關(guān)研究比較了CD28與4-1BB結(jié)構(gòu)域的差異。
CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域的特點是刺激CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)迅速擴增，但同時也使得細(xì)胞迅速耗竭，因此預(yù)測可能復(fù)發(fā)率較高；4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域，刺激的CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)擴增相對CD28激活的CAR-T細(xì)胞較溫和，但存續(xù)時間更長，預(yù)測可能復(fù)發(fā)率更低。而另一家領(lǐng)先CAR-T研究企業(yè)諾華則是很早就使用了4-1BB做共刺激結(jié)構(gòu)域。
Juno放棄JCAR015轉(zhuǎn)向4-1BBzCAR
Juno在其CD19靶點CAR-T產(chǎn)品中，除了JCAR015以外，JCAR014和JCAR017均采用4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域，即4-1BBzCAR。而Juno此前力推CD28zCARJCAR015急性淋巴白血病治療，可能更多是從商業(yè)競爭角度考慮的無奈之舉，即為了在同諾華和Kite的競爭中搶得先機，成為首個獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T商業(yè)化療法。在歷經(jīng)5例病人意外死亡、臨床試驗叫停后，Juno最終選擇放棄JCAR015, 轉(zhuǎn)而重點發(fā)展JCAR017，顯示其向4-1BBzCAR的全面轉(zhuǎn)型。
制藥巨頭諾華
選擇使用4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域的諾華是運氣好還是早就規(guī)避風(fēng)險了呢？
2017年3月，諾華官網(wǎng)發(fā)布消息稱，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其公司CAR-T細(xì)胞治療候選藥物CTL019的生物藥品許可申請（BLA）進(jìn)入優(yōu)先審查。這次批準(zhǔn)的CTL019（商品名：tisagenlecleucel-T）適用于兒童和年輕成人復(fù)發(fā)難治型B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）。
諾華公司（Novartis）此次獲批優(yōu)先審核是基于一組CTL019的II期試驗，在輸注CTL019后有82%的人（n=41/50）三個月達(dá)到完全緩解，或不完全血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)的完全緩解。早在去年的第57屆美國血液病學(xué)會（ASH）年會上，諾華公布了CAR-T免疫療法CTL019的II期臨床研究的一組驚人數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，接受CTL019治療的患者在復(fù)發(fā)性/難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r ALL）兒童及年輕成人患者中完全緩解率達(dá)到了93%（n=55/59）。
2017年4月，F(xiàn)DA授予諾華CTL019第二項突破性療法資格，用于治療復(fù)發(fā)及難治性（r/r）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，適用于以前對兩種或更多種療法失敗的患者。
諾華CTL019的成功也說明對于技術(shù)含量極高的CAR-T治療領(lǐng)域，對技術(shù)路線的判斷和選擇至關(guān)重要。而未來這一領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展速度也很可能大大超出多數(shù)的預(yù)期，是否擁有一流的研發(fā)能力顯得尤為重要。對技術(shù)路線的判斷選擇和一流的研發(fā)能力將成為決定CAR-T公司發(fā)展成敗的關(guān)鍵性因素。
Kite researcher (來源：Kite官網(wǎng))
安全性問題讓臨床研究如履薄冰
眾所周知，一個臨床新藥的療效和安全性必須在臨床實驗中得到驗證才能通過監(jiān)管部門的審批上市，這些臨床實驗通常是有足夠受試者參與的隨機、雙盲、和對照實驗。比如Kite公司是以CAR-T療法為主要資產(chǎn)的生物制藥公司，任何和臨床實驗相關(guān)的謠傳都會嚴(yán)重影響其股市表現(xiàn)，更重要的是提前披露不成熟的實驗結(jié)果也會影響臨床實驗的嚴(yán)謹(jǐn)性。
雖然該KTE-C19實驗是一個單臂、開放標(biāo)簽的多中心實驗，但患者在治療過程中死亡是臨床實驗的一件大事，無論對患者、公司還是投資者都是一個不幸。雖然受試者在入組時已經(jīng)處于疾病爆發(fā)期，再加上CAR-T療法最常見的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”又非常強烈，所以CAR-T細(xì)胞療法發(fā)生死亡并不意外。
但腦水腫死亡機理未知就如同躲在暗處的殺手，令人更加毛骨悚然。腫瘤治療作為一塊難啃的骨頭，更是無數(shù)科研者們的心頭大患。CAR-T療法在血液性腫瘤治療上的顯著療效我們不可否認(rèn)，這無疑是個顛覆性的技術(shù)進(jìn)步。
然而，盡管療效喜人，但安全性問題卻一直讓臨床研究如履薄冰。此次的CAR-T治療NHL患者引起的死亡事件再次敲響了警鐘，當(dāng)然對于NHL患者還有其它治療方法。包括可控性和安全性比較高的雙特異抗體治療，對NHL的應(yīng)答率為70%。
雙特異性抗體治療非霍奇金淋巴瘤的進(jìn)展
另外PD-1抗體雖然安全性更好、也已被批準(zhǔn)用于cHL，但對NHL的應(yīng)答率并不高。所以目前針對NHL患者的治療方法還是CAR-T比較領(lǐng)先，當(dāng)然安全性有待改善。
盡管CAR-T遇到了諸多阻礙，但這不足為奇，該領(lǐng)域的前景依然是樂觀的。在臨床試驗中患者的死亡當(dāng)然是我們最不想看到的事情，但是通常，我們從其中學(xué)到的東西實際上可以讓我們向前邁進(jìn)。此次意外事件再次提醒相關(guān)企業(yè)在臨床研究中要更加重視病人安全和意外事件的發(fā)生，甚至有可能加速促進(jìn)行業(yè)優(yōu)勢資源的集中，當(dāng)然我們也希望此次事件是偶然事件，畢竟CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)仍將是當(dāng)下最具希望的腫瘤精準(zhǔn)療法，我們對癌癥免疫治療仍持樂觀態(tài)度。
參考出處：
http://www.fiercebiotech.com/biotech/investors-spooked-by-kite-car-t-death-but-biotech-remains-confident
http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1014817
http://www.nasdaq.com/zh/symbol/kite
CAR-T臨床試驗回顧：
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