今天我們要講的主角是在代謝、心血管、神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用的SIRT3基因。
基因基本信息
Sirt3位于小鼠的7號(hào)染色體，采用CRISPR/Cas9技術(shù)，設(shè)計(jì)sgRNA，通過(guò)應(yīng)用高通量電轉(zhuǎn)受精卵方式，獲得Sirt3基因敲除小鼠
SIRT3基因研究概況
SIRT3是哺乳動(dòng)物sirtuin蛋白家族的成員，表現(xiàn)出NAD+依賴性脫乙酰酶活性。人類sirtuins具有一系列分子功能，并已成為衰老，抗逆性和代謝調(diào)節(jié)中的重要蛋白質(zhì)。除了蛋白質(zhì)脫乙?；?，研究表明人類sirtuin還可以作為具有單ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶活性的細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白起作用。三種sirtuins，SIRT3，SIRT4和SIRT5，位于線粒體中，并參與調(diào)節(jié)代謝過(guò)程。內(nèi)源性SIRT3是位于線粒體基質(zhì)中的可溶性蛋白質(zhì)，有大量已發(fā)表的文獻(xiàn)表明線粒體功能，衰老和致癌作用之間存在強(qiáng)大的機(jī)制聯(lián)系。
SIRT3編碼的蛋白質(zhì)僅存在于線粒體中，在那里它可以消除活性氧，抑制細(xì)胞凋亡，并防止癌細(xì)胞的形成。SIRT3對(duì)核基因表達(dá)、癌癥、心血管疾病、神經(jīng)保護(hù)、衰老和代謝控制具有深遠(yuǎn)的影響。與SIRT3相關(guān)的疾病包括衰老和非酒精性脂肪肝疾病。其相關(guān)途徑包括由 III類HDAC介導(dǎo)的細(xì)胞器的形成和維持和傳導(dǎo)。與該基因有關(guān)的基因本體論（GO）注釋包括酶結(jié)合和NAD+依賴型ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶活性。
表1. SIRT3調(diào)節(jié)對(duì)代謝紊亂和相關(guān)途徑的影響。
表2. SIRT3調(diào)節(jié)對(duì)心血管疾病和相關(guān)途徑的影響。
表3. SIRT3調(diào)節(jié)對(duì)神經(jīng)退行性疾病和相關(guān)途徑的影響。
在來(lái)自患有乳腺癌的女性的腫瘤樣品中，與正常乳腺組織相比，SIRT3表達(dá)降低。因此，Sirt3敲除模型可用于研究ER / PR陽(yáng)性乳腺腫瘤發(fā)展。此外，這種小鼠還可用于研究脂肪酸氧化在糖尿病，心血管疾病，脂肪變性，禁食，冷暴露和壽命中的作用。
圖1.SIRT3是位于線粒體的小鼠腫瘤抑制因子。
A）SIRT3敲除小鼠發(fā)展為乳腺腫瘤。顯示了SIRT3野生型和基因敲除小鼠在24個(gè)月時(shí)的乳腺腫瘤總數(shù)。C）來(lái)自SIRT3+/+和發(fā)生乳腺腫瘤的SIRT3-/-小鼠的乳腺組織的代表性H＆E染色切片。
SIRT3基因在人體組織的表達(dá)
圖2. 人和小鼠SIRT3基因mRNA相對(duì)表達(dá)量，睪丸是表達(dá)量最高的器官，大腦、心臟、腎臟也是高表達(dá)組織，在睪丸、大腦中高表達(dá)；但肝臟和卵巢的表達(dá)在人和小鼠的表達(dá)卻是截然不同的（數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)歸一化處理，同物種內(nèi)部比較，小鼠和人之間無(wú)可比性）。數(shù)據(jù)來(lái)源:NCBI。
推薦文獻(xiàn)：
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2. Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (October 2002). "SIRT3, a human SIR2 homologue, is an NAD-dependent deacetylase localized to mitochondria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (21): 13653–58.
3. Gomes P , Viana S D , Nunes S , et al. The yin and yang faces of the mitochondrial deacetylase sirtuin 3 in age-related disorders[J]. Agng Research Reviews, 2019, 57:100983.
4. Zhang J, Xiang H, Rong-Rong He R, Liu B (2020). "Mitochondrial Sirtuin 3: New emerging biological function and therapeutic target". Theranostics (journal) 10 (18): 8315–8342.
5. Scher MB, Vaquero A, Reinberg D (April 2007). "SirT3 is a nuclear NAD+-dependent histone deacetylase that translocates to the mitochondria upon cellular stress". Genes Dev. 21 (8): 920–28.
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