心肌梗塞(MI)后，人類無法補充丟失的心肌細胞會導致持續(xù)性瘢痕形成、心臟功能受損、心臟重塑，并最終導致心力衰竭。盡管成年小鼠心臟的再生潛力有限，但新生小鼠心臟能夠產(chǎn)生再生反應。
然而，這種能力在產(chǎn)后7天就會喪失，對接受心室切除術的新生小鼠的長期隨訪表明長期瘢痕形成以及擴張型心肌病。
相反，斑馬魚能夠在受傷后完全再生他們的心臟，為了解提高人類再生潛力的分子機制提供了一個寶貴的模型。斑馬魚的心臟再生模型對再生背后的時間過程以及支持這些反應的分子機制提供了重要的見解。損傷后3小時(hpi)的早期反應包括促炎分子的表達和免疫的募集細胞，這對疤痕沉積和隨后的再生反應很重要。同時，未受傷組織中的心內(nèi)膜細胞發(fā)生形態(tài)變化并重新表達發(fā)育基因。
在炎癥和心內(nèi)膜激活發(fā)生后，心內(nèi)膜和心外膜是最先進行大規(guī)模再生的細胞層。在3到5dpi之間，損傷部位周圍的心內(nèi)膜細胞增殖，然后遷移到覆蓋傷口區(qū)域的內(nèi)表面。冠狀動脈血運重建在損傷后迅速啟動，血管網(wǎng)絡需要促進再生。再生心臟的心電圖分析表明，盡管再生過程中QT間期延長，但動作電位動態(tài)在再生后恢復正常。
已經(jīng)建立了幾種斑馬魚心臟損傷模型（圖4），心室截肢捕獲心臟進行再生的能力，形成纖維蛋白凝塊，在30-60 dpi內(nèi)逐漸被肌肉取代（Poss等，2002；Raya等，2003）。心肌梗塞在炎癥和纖維化的同時誘導多種細胞類型的死亡。因此，再生不僅需要替換丟失的心肌細胞，還需要去除死細胞、基質(zhì)重塑、血運重建和心臟機電耦合的重建（Frangogiannis,2006）。這可以通過冷凍損傷在斑馬魚中建模，冷凍損傷導致心室受損部分大量局部細胞死亡，導致所有心臟細胞類型的細胞凋亡，并復制MI后發(fā)生的心臟壞死（Gonzalez-Rosa等，2011）。誘導型基因消融模型，其中細胞類型特異性啟動子驅(qū)動白喉毒素(DTA)或硝基還原酶（一種將甲硝唑轉(zhuǎn)化為細胞毒性劑的酶）的表達，提供了對不同細胞類型如何促進心臟再生的進一步機制見解。
圖4 斑馬魚再生模型。斑馬魚心臟在受傷后能夠完全再生。在切除模型中，心室心尖被截斷，導致形成纖維蛋白凝塊，新的心臟組織在 60 天內(nèi)生長。在冷凍損傷模型中，冷凍探針應用于心室，導致局部細胞死亡。隨后發(fā)生炎癥和細胞碎片清除，并在損傷部位形成疤痕。大約 120 天后疤痕消失，心臟再生。
有趣的是，盡管對冷凍損傷的再生反應很強，但疤痕吸收會隨著反復損傷而減弱，并且在六次冷凍損傷后，心臟無法解決纖維化組織（Bise等，2020）。雖然這表明心臟可以在多次損傷后再生（多次損傷后心肌細胞本身的再生能力似乎不會受到影響），但它表明用新的心肌細胞替代纖維化組織的能力是有限的。多重損傷模型提供了將促再生程序與纖維化和疤痕消退的程序分開的機會，這可能對改善MI中的心臟功能有影響，盡管心臟存在疤痕。
斑馬魚遺傳和再生模型的結(jié)合還可以深入了解心臟功能障礙如何改變再生能力，以及如何開發(fā)治療劑以提高這種能力。斑馬魚霹靂舞突變體LQTS模型的心臟再生受損，與細胞外基質(zhì)(ECM)沉積增加和過度炎癥相關。盡管在該模型中施用炎性化合物如地塞米松或 MMP 抑制劑可促進疤痕消退和再生，但再生過程中免疫反應的時間和演變可能對介導再生至關重要。而斑馬魚代表了一個很好的模型，可以直接研究如何操縱免疫反應來促進人類的再生。
同樣，靶向ECM重塑代表了一種有前途的治療途徑。2016年的一項研究表明，再生斑馬魚心臟的ECM在哺乳動物非再生模型中具有促進再生的作用，表明特定的ECM成分可能是促進再生特定方面的關鍵。與此一致的是，最近的研究報告稱，將ECM組分集聚蛋白施用于MI后小鼠和豬心臟可改善心臟再生，證明斑馬魚的見解可以為制定治療策略奠定基礎。
雖然已經(jīng)使用斑馬魚對心臟再生進行了重要的了解，但一個限制在于實時監(jiān)測形態(tài)和功能恢復的能力，依賴于固定組織分析（盡管光片成像有助于在整個組織環(huán)境中可視化再生）。再生心臟MRI成像的進展為評估同一動物隨時間的再生提供了新的機會（Koth等，2017），而開發(fā)用于培養(yǎng)外植受傷心臟的流體裝置允許對血管重建等過程進行實時成像，提供對再生過程中特定細胞相互作用的更詳細見解。
總體而言，對斑馬魚的心臟發(fā)育、功能和再生進行實時、體內(nèi)分析的能力提供了一個獨特的機會，來定義發(fā)育過程中的形態(tài)和功能異常與生命過程中的心臟功能障礙和結(jié)構重塑之間的關系。
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