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前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，好發(fā)于中老年男性。2019年前列腺癌的發(fā)病率和死亡率在歐美發(fā)達(dá)國家分列第1、2位^[1]。我國最新流調(diào)顯示，前列腺癌在男性腫瘤中發(fā)病率位居第6位，已經(jīng)超過膀胱癌成為男性泌尿系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤^[2]。前列腺癌是一種雄激素相關(guān)性生長的惡性腫瘤，內(nèi)分泌治療已成為治療中晚期前列腺癌的主要方案^[3]。內(nèi)分泌治療臨床療效確切但在實際應(yīng)用中造成的不良影響是不可忽略的。經(jīng)過內(nèi)分泌藥物治療達(dá)到去勢水平后，由于雄激素水平的驟減，出現(xiàn)一系列雄激素缺乏綜合征的不適癥狀，臨床常常表現(xiàn)為烘熱汗出、皮膚潮紅、乏力、乳房發(fā)育、心煩、骨質(zhì)疏松、記憶力

目前，西醫(yī)對于PADAM的治療主要采取為患者補(bǔ)充睪酮的方法，對于雄激素依賴生長的前列腺癌顯然并不適用。中醫(yī)藥的介入則可改善前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，發(fā)揮減毒增效的作用。我院賈英杰教授結(jié)合中醫(yī)經(jīng)典理論，通過多年臨床實踐，認(rèn)為前列腺癌屬本虛標(biāo)實之病。本虛為正氣虧虛，標(biāo)實責(zé)之毒、瘀、濕。據(jù)此提出“健脾利濕化瘀法”作為治療前列腺癌的主要治法，并自擬“健脾利濕化瘀方”為基本方。本研究通過前瞻性臨床研究的方法對納入病例進(jìn)行分析，觀察“健脾利濕化瘀法”治療中晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療后的改善情況及臨床療效。

1  資料與方法

1.1  一般資料

選取2016年10月—2018年12月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院及門診治的60例中晚期前列腺癌患者為研究對象，年齡47～87歲，平均年齡為（69.63±7.68）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)明確診斷為前列腺癌，臨床分期為III期或IV期；接受內(nèi)分泌治療后3個月；符合西醫(yī)及脾虛毒瘀證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；骨髓造血功能、肝腎功能無明顯受損；患者入組前ECOG評估需符合0～2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：激素非相關(guān)性前列腺癌；感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等尚未得到有效控制者；合并心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或患有其它腫瘤患者；各種原因（如患重度抑郁或焦慮精神心理疾病等）不能正確回答問題者；伴有甲亢、甲減等干擾雄激素缺乏綜合征臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾患；屬腫瘤終末期KPS評分＜60分，多個臟器衰竭，無治療價值者。

1.2  分組及治療方法

將患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30例，治療組平均年齡（70.83±7.33）歲，對照組平均年齡（68.43±7.96）歲；治療組患者臨床分期為III期13例，IV期17例，對照組患者臨床分期為III期12例，IV期18例；治療組患者基線ECOG評分：0分3例、1分5例、2分22例，對照組患者基線ECOG評分：0分2例、1分12例、2分16例；治療組患者基線Gleason評分：≤6分6例、7分12例、8～10分12例，對照組患者基線Gleason評分：≤6分4例、7分11例、8～10分15例。兩。所有患者均簽署知情同意，并通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2.1  對照組  對照組接受每4周1次腹前壁皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名：諾雷德，英國阿斯利康制藥公司，規(guī)格：3.6 mg/支，批號20160052）3.6 mg，聯(lián)合口服比卡魯胺（商品名：康士得，英國阿斯利康制藥公司，規(guī)格：50mg/片，批號J20150050）50 mg，1次/d，內(nèi)分泌治療持續(xù)3個月后，對患者前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）水平進(jìn)行密切監(jiān)測，當(dāng)總前列腺特3個月時，停止治療。當(dāng)其再次升高，并且＞4 ng/mL時，再次為患者實施治療。

1.2.2  治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予“健脾利濕化瘀方”加減方治療，每日1劑，水煎至300 mL，分2次早晚服，連續(xù)服用直至觀察終點(diǎn)?！敖∑⒗麧窕龇健被痉剑狐S芪、補(bǔ)骨脂、刺五加、姜黃、大黃、王不留行、白英、蛇六谷；加減化裁：肝氣郁結(jié)者，加柴胡、郁金、川楝子、香附等；大便困難者，加枳殼、厚樸、炒萊菔子等；下焦?jié)駸嵝”悴焕撸邮f、萹蓄、車前草等；癌毒偏盛、標(biāo)志物較高者，酌加白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、石見穿等；惡心嘔吐者，加竹茹、旋覆花、代代花；濕濁困脾，食欲不振食欲不振參、麥冬以增液行舟；若大便特別癌毒、藥毒、瘀，化療期間者，加豆蔻、砂仁、薏苡仁等；食積不化、胃脘飽脹者，加雞內(nèi)金、焦三仙等；自汗、盜汗，汗出量多者，加防風(fēng)、浮小麥、糯稻根、五味子等；骨蒸潮熱或持續(xù)低熱者，加銀柴胡、地骨皮、牡丹皮；腰酸痛，屬肝腎虛者，加熟地、山萸肉、杜仲、桑寄生、川斷；骨轉(zhuǎn)移疼痛者，加全蟲、透骨草、絡(luò)石藤、骨碎補(bǔ)等

1.3  療效標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1  中老年男子睪酮部分缺乏癥狀自我測量表（ISS量表）評分評估標(biāo)準(zhǔn)  臨床顯效：癥候明顯改善，ISS療效指數(shù)≥70%；臨床有效：癥候好轉(zhuǎn)，30%≤ISS療效指數(shù)＜70%；臨床無效：癥候無改善，ISS療效指數(shù)＜30%。

ISS量表評分療效指數(shù)＝(治療前積分－治療后積分)/治療前積分

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.3.2  國際前列腺癥狀評分（I-PSS評分）標(biāo)準(zhǔn)  顯效：癥狀消失，或療效指數(shù)≥20%；有效：療效指數(shù)＜20%；無效：療效指數(shù)＜10%。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.3.3  中醫(yī)臨床癥候評分評估標(biāo)準(zhǔn)  顯著緩解：治療后總分比治療前總分下降≥70%；部分緩解：治療后總分比治療前總分下降＜70%且＞50%；穩(wěn)定：治療后總分比治療前總分下降＜50%，或升高＜25%；惡化：治療后總分比治療前總分升高≥25%。

改善例數(shù)＝顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)

改善率＝改善例數(shù)/總例數(shù)

1.4  觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為ISS量表評分和疾病無進(jìn)展生存期（PFS）。次要觀察指標(biāo)為腫瘤標(biāo)志物tPSA、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）、血清睪酮、I-PSS、中醫(yī)臨床癥狀評分。

1.4.1  ISS評分 根據(jù)每一個癥狀由輕至重依次為0、1、2、3、4、5分，觀察臨床癥狀，根據(jù)積分法計算療效指數(shù)，判定臨床癥狀療效。

1.4.2  I-PSS評分  根據(jù)每項癥狀出現(xiàn)的頻率記錄分值：共分為4個分級：“是”為3分,“經(jīng)?！睘?/span>2分,“偶爾”為1分,“沒有”為0分。觀察臨床癥狀，根據(jù)積分法計算療效指數(shù)，判定臨床癥狀療效。

1.4.3  中醫(yī)臨床癥候判定  參照2002年中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》療效標(biāo)準(zhǔn)對治療前后癥狀變化進(jìn)行評分，每個癥狀按程度不同分為無、輕、中、重4級，根據(jù)積分情況總結(jié)療效。

1.4.4  腫瘤標(biāo)志物  參照2002年中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》療效標(biāo)準(zhǔn)對治療前后tPSA、fPSA的數(shù)值記錄，根據(jù)數(shù)值變化情況總結(jié)療效。

1.4.5  血清睪酮 參照2002年中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》療效標(biāo)準(zhǔn)對治療前后血清睪酮的數(shù)值記錄，根據(jù)數(shù)值變化情況總結(jié)療效。

1.4.6  疾病無進(jìn)展生存期（PFS） 根據(jù)去勢抵抗性前列腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者由激素依賴性前列腺癌進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌的時間。去勢抵抗性前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時具備以下3個條件：①血清睪酮達(dá)到去勢水平（＜1.7 nmol/L）；②前列腺癌特異性抗原（PSA）進(jìn)展：間隔1周連續(xù)3次PSA上升，連續(xù)2次較最低值升高50%以上，且PSA升高絕對值＞2 μg/L；③影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2處及以上的骨轉(zhuǎn)移病灶或符

1.5  不良反應(yīng)

1.6  統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料采用表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用χ²檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用Kaplan-Meier繪制無進(jìn)展生存曲線，并計算中位無進(jìn)展生存期（mPFS）。

2  結(jié)果

2.1  臨床療效比較

2.1.1  ISS評分療效評價  兩組ISS評分療效評價結(jié)果顯示，對照組顯效0例、有效5例、無效25例，總有效率為16.67%；治療組顯效0例、有效22例、無效8例，總有效率為73.33%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表1。

2.1.2 I-PSS評分療效評價  2組I-PSS評分療效評價結(jié)果顯示，對照組顯效16例、有效6例、無效為8例，總有效率為73.33%；治療組顯效26例，有效3例、無效1例，總有效率為96.67%，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表2。

2.1.3 中醫(yī)臨床癥狀評分療效評價  2組中醫(yī)臨床癥狀評分療效評價結(jié)果顯示，對照組顯著緩解1例、部分緩解7例、穩(wěn)定18例、惡化4例，改善率為26.67%；治療組顯著緩解6例、部分緩解17例、穩(wěn)定7例，惡化0例，改善率為76.67%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表3。

2.2  ISS量表評分結(jié)果比較

治療后治療組ISS總評分、體能癥狀評分、血管舒縮癥狀評分、精神心理癥狀評分較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組較治療前評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后治療組較對照組評分明顯降低（P＜0.05）；治療后治療組ISS評分有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后ISS量表評分變化結(jié)果見表4。

2.3  I-PSS評分情況比較 

治療后治療組I-PSS評分8.72±2.76，對照組I-PSS評分11.20±1.58，經(jīng)治療后治療組和對照組I-PSS評分均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療組I-PSS評分較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表5。

2.4  中醫(yī)臨床癥狀評價比較

2.19，對照組19.47±2.36）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后治療組中醫(yī)臨床癥狀評分8.20±2.22，對照組中醫(yī)臨床癥狀評分11.00±2.68，經(jīng)治療后治

2.5  腫瘤標(biāo)志物水平變化情況

2.6  血清睪酮

治療組與對照組2組患者治療后血清睪酮水平均處于去勢水平（＜1.7 nmol/L），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見表7。

2.7  中位無進(jìn)展生存期

治療組患者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為23個月，對照組患者中位無進(jìn)展生存時間（mPFS）為19個月。兩組患者中位無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果見圖1。

2.8  兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者治療前后的肝功能、腎功能均在正常范圍內(nèi)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶分別為（21.18±0.05）、（22.14±0.34）U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶分別為（30.42±1.19）、（29.23±2.02）U/L，尿素分別為（2.77±

3  討論

內(nèi)分泌治療作為治療前列腺癌的重要手段在控制病情、提高生存率方面的作用是肯定的。但是實際應(yīng)用中，內(nèi)分泌治療所造成的雄激素缺乏對前列腺癌患者的不良影響也是不可忽略的，導(dǎo)致PADAM的發(fā)生。祖國醫(yī)學(xué)并沒有相關(guān)記載^[5]，但根據(jù)臨床上乏力、汗出、潮熱等癥狀，與“虛勞”“心悸”“陽痿”“不寐”“汗證”“郁證”等病臨床表現(xiàn)相似，病機(jī)以腎虛為本，臟腑氣血陰陽失和，失于濡養(yǎng)，功能減退，而發(fā)為PADAM。西醫(yī)對于內(nèi)分泌治療后雄激素缺乏的癥狀無從干預(yù)，中醫(yī)藥的配合可以減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，發(fā)揮減毒而不減效的作用。

朱旋等^[5]共納入34例經(jīng)過內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)PADAM的前列腺癌患者，所有患者聯(lián)合口服中藥湯劑，經(jīng)治療后患者PADAM評分與治療前相比明顯下降，而且用藥前后血清睪酮水平均處于去勢水平。從而得出中醫(yī)藥治療PADAM療效顯著，顯示出較大的治療優(yōu)勢。趙文碩等^[6]在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上同時給予加味滋水清肝飲治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥治療可以有效減輕患者內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。本研究以“健脾利濕化瘀方”為抗腫瘤基本方（黃芪30 g、刺五加15 g、補(bǔ)骨脂15 g、姜黃15 g、王不留行30 g、生大黃5 g、蛇六谷15 g、白英15 g）進(jìn)行臨癥加減化裁。本方取健脾以補(bǔ)先天，利濕以實脾，溫腎以助利水，解毒以祛邪，化瘀以消癥積之意，隨著疾病的發(fā)展變化，虛、毒、瘀、濕主次矛盾發(fā)生變化，用藥亦當(dāng)隨癥加減。對于接受內(nèi)分泌治療的患者，臨床上常出現(xiàn)神疲乏力、潮熱汗出、心煩不寐等癥狀，在以“健脾利濕化瘀方”為主方的基礎(chǔ)上，臨證加減，發(fā)揮減毒增效之功。前列腺癌屬本虛標(biāo)實之病，多見于中老年患者，機(jī)體本身免疫力低下，經(jīng)內(nèi)分泌治療后，雖癌瘤得以控制，但腎之精氣驟然衰減，天癸枯竭，更加折殺正氣，往往會出現(xiàn)精神疲乏、少氣懶言，腰膝酸軟，小便無力，少腹墜脹，潮熱、盜汗、畏寒等腎陰虛及腎陽虛的表現(xiàn)，為避免補(bǔ)腎藥之激素樣作用，臨癥多用健脾益氣之藥，通過補(bǔ)益后天之本，來達(dá)到補(bǔ)益先天之本的目的；患者久病思慮過度，肝氣郁結(jié)，癥見情緒不寧、煩躁易怒，配伍疏肝理氣之藥；或因飲食不節(jié)，長期損傷脾胃，濕濁困脾，脾失健運(yùn)，

ISS量表評分是評價內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的主要指標(biāo)，本研究結(jié)果表明治療組在改善ISS評分方面展現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢。前列腺癌患者本身存在免疫功能低下，尤其是內(nèi)分泌治療阻斷雄激素更會進(jìn)一步加重機(jī)體免疫抑制狀態(tài)。中藥聯(lián)合組ISS評分有效率明顯高于對照組，這與“健脾利濕化瘀方”提高免疫功能，從而促進(jìn)機(jī)體腫瘤細(xì)胞殺傷力存在一定聯(lián)系。中藥藥理學(xué)研究顯示黃芪多糖對細(xì)胞免疫、體液免疫和單核-巨噬細(xì)胞吞噬功能均有良好的促進(jìn)作用，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和IFN，直接或間接參與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫系統(tǒng)的調(diào)控^[7]，通過提高患者免疫功能，進(jìn)一步改善患者乏力等體能癥狀。《本草拾遺》記載，姜黃其功用在于行氣、通經(jīng)、止痛，姜黃主要成分姜黃素具有明確的抗腫瘤作用，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移^[8]，減輕患者出現(xiàn)骨骼、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。另有研究表明刺五加有效抗癌成分為苷類化合物和多糖，其水提物能夠抑制腺癌細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并能延緩細(xì)胞癌變^[9]?，F(xiàn)有臨床研究亦支持中醫(yī)藥治療PADAM療效顯著，PADAM評分與治療前相比明顯下降，與本實驗研究結(jié)果相似^[5]，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在改善前列腺癌內(nèi)分泌治療后PADAM方面具有良好的優(yōu)勢。

通過本研究，發(fā)現(xiàn)“健脾利濕化瘀法”聯(lián)合內(nèi)分泌治療一方面可以降低腫瘤標(biāo)志物水平、穩(wěn)定激素環(huán)境，延長內(nèi)分泌治療的激素敏感時間，另一方面在改善前列腺癌內(nèi)分泌治療后PADAM的不良反應(yīng)、提高了患者的生活質(zhì)量方面具有明顯的優(yōu)勢，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥在前列腺癌內(nèi)分泌治療過程中的特色及必要性。

參考文獻(xiàn)（略） 

來  源：李小江，馮夢晗，牟睿宇，郭姍琦，李文杰，張  暢，王  亮，賈英杰．“健脾利濕化瘀法”治療中晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的臨床觀察 [J]. 中草藥, 2020, 51(21):5559-5565.