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說(shuō)起阿爾茨海默病（AD），那真是一個(gè)“謎”。
阿爾茨海默病是怎么來(lái)的？阿爾茨海默病怎么發(fā)展？阿爾茨海默病怎么治療？這些問(wèn)題，以我們現(xiàn)在的了解，還沒(méi)法完全回答。
而阿爾茨海默病病因的最有力懷疑對(duì)象，β淀粉樣蛋白（Aβ），也在近年新藥屢屢失敗的陰影下，逐漸蒙上了一個(gè)問(wèn)號(hào)。
別說(shuō)Aβ到底是不是阿爾茨海默病的核心病因了，就連它到底是怎么損傷大腦、導(dǎo)致認(rèn)知障礙，都還說(shuō)不清呢！
近期發(fā)表在《細(xì)胞代謝》上的一篇論文[1]，或許部分解答了這個(gè)問(wèn)題?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在A(yíng)β存在的情況下，負(fù)責(zé)清除廢物蛋白的星形膠質(zhì)細(xì)胞尿素代謝會(huì)產(chǎn)生改變，導(dǎo)致有毒副產(chǎn)物增加、影響神經(jīng)元功能。
好消息是，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)過(guò)程中的關(guān)鍵酶ODC1，抑制它能夠有效減少有毒分子、恢復(fù)模式小鼠的記憶功能、乃至減少Aβ沉淀！
我們都知道，阿爾茨海默病最主要的病理特征就是Aβ沉積和tau蛋白纏結(jié)，除此之外，也經(jīng)常能夠觀(guān)察到膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，尤其是被認(rèn)為具有吞噬和清除Aβ斑塊功能的星形膠質(zhì)細(xì)胞。
在損傷或生物毒性的條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)變得肥大，這會(huì)出現(xiàn)在A(yíng)β及tau蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元功能障礙之前，因此還被認(rèn)為是阿爾茨海默病的早發(fā)性標(biāo)志物。
在這個(gè)階段，星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅形狀產(chǎn)生了變化，在基因表達(dá)、代謝功能上也變得不同。有研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生異常水平的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）；同時(shí)，這條代謝通路的副產(chǎn)物氨和過(guò)氧化氫都具有生物毒性[2]。這些的共同作用可能導(dǎo)致了阿爾茨海默病中的神經(jīng)退行性病變和記憶障礙。
GABA是腐胺（putrescine）降解的產(chǎn)物，那么額外的腐胺，又是從哪來(lái)的呢？
要解決這個(gè)問(wèn)題，咱們要稍稍“走進(jìn)化學(xué)”一下。腐胺兩種主要前體物質(zhì)精氨酸（arginine）和鳥(niǎo)氨酸（ornithine）是尿素循環(huán)的主要組成部分。
尿素循環(huán)
尿素循環(huán)最初是在肝臟中發(fā)現(xiàn)的，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這就是一個(gè)將有毒的代謝物氨轉(zhuǎn)化為低毒的尿素的過(guò)程。有意思的是，不僅在肝臟，在人類(lèi)阿爾茨海默病患者的大腦中，也存在著類(lèi)似濃度的尿素。
這不由得讓人懷疑，尿素循環(huán)是否也在阿爾茨海默病的發(fā)展中占有一席之地。
于是研究者們對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中尿素循環(huán)涉及的各種酶進(jìn)行了一波分析，結(jié)果可有意思了。
星形膠質(zhì)細(xì)胞中的尿素循環(huán)
鑒于化學(xué)名詞太多，咱們簡(jiǎn)單概括一下。在正常的生理狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的尿素代謝基本是單線(xiàn)進(jìn)程，但是在與Aβ共培養(yǎng)的情況下，一些酶表達(dá)水平升高，尿素代謝成了“環(huán)線(xiàn)”，而鳥(niǎo)氨酸則更傾向于在鳥(niǎo)氨酸脫羧酶1（ODC1）的作用下轉(zhuǎn)化為腐胺了。
研究者們還分析了阿爾茨海默病死亡患者的大腦樣本，發(fā)現(xiàn)相對(duì)健康對(duì)照，他們腦內(nèi)海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（OTC）、精氨酸酶1（ARG1）和ODC1水平的確更高。
這些酶水平變化帶來(lái)的影響就是，星形膠質(zhì)細(xì)胞中尿素循環(huán)的各種底物、產(chǎn)物、副產(chǎn)物，在A(yíng)β存在的條件下，統(tǒng)統(tǒng)產(chǎn)量“大躍進(jìn)”了。
還記得都有啥嗎？腐胺啊，那個(gè)產(chǎn)生GABA和氨、過(guò)氧化氫的腐胺??！
但是轉(zhuǎn)念一想，拿捏住了尿素循環(huán)，搞定下游這些打手，也是分分鐘的事兒啊。
考慮到對(duì)OTC下手可能反而會(huì)導(dǎo)致腐胺水平升高，研究者們只選擇了ARG1和ODC1進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示用基因手段或藥理學(xué)手段抑制ARG1和ODC1，都能降低腐胺水平、改善過(guò)量GABA導(dǎo)致的神經(jīng)元活動(dòng)異常。
抑制ARG1和ODC1能夠降低腐胺水平
抑制ARG1和ODC1能夠改善神經(jīng)元活動(dòng)異常
研究者們還在阿爾茨海默病模式小鼠APP/PS1中進(jìn)行了認(rèn)知實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)抑制ARG1和ODC1能夠改善小鼠的認(rèn)知障礙。在Y字迷宮和被動(dòng)回避測(cè)試（PAT）兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，分別證實(shí)了小鼠的短期記憶和長(zhǎng)期記憶能力的改善。
PAT實(shí)驗(yàn)結(jié)果
這個(gè)實(shí)驗(yàn)還有意外之喜。研究者們發(fā)現(xiàn)，抑制ODC1的APP/PS1小鼠，腦內(nèi)的Aβ沉淀竟然變少了！
抑制ODC1，Aβ沉淀顯著減少
研究者們又分析了一番Aβ前體蛋白（APP）裂解相關(guān)的一批基因，發(fā)現(xiàn)與Aβ形成有關(guān)的β分泌酶、γ分泌酶相關(guān)的幾個(gè)基因，在A(yíng)β處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞中是表達(dá)上調(diào)的。
但是也不知道為啥，抑制了ODC1之后， 這些改變就沒(méi)了，而和正常的非淀粉樣蛋白形成有關(guān)的α分泌酶表達(dá)增加了。
這可真是太神奇了。
對(duì)了，ODC1抑制劑也是有現(xiàn)成的藥啊，二氟甲基鳥(niǎo)氨酸（DFMO），我一搜，還是種貌似安全性不錯(cuò)的在研抗癌藥呢。
APP水解的兩個(gè)過(guò)程
抑制ODC1，說(shuō)它是一舉三得不為過(guò)吧，能從源頭轉(zhuǎn)換Aβ的產(chǎn)生，能恢復(fù)清除Aβ的正常尿素循環(huán)，還能減少GABA和有毒副產(chǎn)物來(lái)減少神經(jīng)退行性病變。
看來(lái)，阿爾茨海默病的新藥大軍，又要多一員猛將啦。
參考資料：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00193-0
[2]Polis B.Karasik D.Samson A.O.Alzheimer’s disease as a chronic maladaptive polyamine stress response.Aging (Albany, NY). 2021; 13: 10770-10795
[3]Xu J.S.Begley P.Church S.J.Patassini S.Hollywood K.A.Jüllig M.Curtis M.A.Waldvogel H.J.Faull R.L.M.Unwin R.D.Cooper G.J.S.Graded perturbations of metabolism in multiple regions of human brain in Alzheimer’s disease: snapshot of a pervasive metabolic disorder.Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1862: 1084-1092
本文作者丨代絲雨
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