2018年V3版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南已經(jīng)發(fā)布，該版指南基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對臨床分期、病理評估原則、分子分型、治療方案等內(nèi)容進行了規(guī)范，今天小編對該版指南的治療部分進行解讀，以期為臨床實踐提供更高效、精準(zhǔn)的指導(dǎo)。 對于腦膜轉(zhuǎn)移進展的患者，指南推薦可直接考慮應(yīng)用奧西替尼進行治療，無需進行T790M檢測。對于有驅(qū)動基因突變的患者，無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，均不推薦免疫治療。 針對ALK 患者耐藥后的藥物選擇：由原來推薦的免疫治療藥物nivolumab和pembrolizumab改為ceritinib、alectinib、brigatinib。 對于服用第二代ALK抑制劑alectinib 或 ceritinib后發(fā)生進展的患者，如果患者無癥狀，則推薦繼續(xù)口服alectinib 或 ceritinib，并同時對進展部位進行局部治療；對于有癥狀以及發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，可考慮進行細(xì)胞毒性治療。 對于ROS1融合基因陽性患者，指南推薦一線治療為克唑替尼；一線克唑替尼耐藥后推薦進行細(xì)胞毒性治療。 對于HER2陽性非小細(xì)胞肺癌患者，指南添加Ado-trastuzumab emtansine (TDM1)作為新的治療選擇。
EGFR NSCLC患者：一線治療為阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼，后續(xù)治療為奧希替尼；
ALK NSCLC患者：一線治療為alectinib、ceritinib、克唑替尼，后續(xù)治療為alectinib、brigatinib 、ceritinib；
ROS1 NSCLC患者：一線治療為ceritinib、克唑替尼；
BRAF NSCLC患者：一線治療為dabrafenib、trametinib。
由于 EGFＲ－TKI耐藥后的治療策略仍缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)，目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，耐藥后更換為傳統(tǒng)化療仍是目前臨床中應(yīng)用最為廣泛的治療手段。化療方面，培美曲塞換藥維持治療由2B類推薦升為2A類推薦。針對有基礎(chǔ)疾病的NSCLC患者，指南降低了新輔助或輔助化療方案的劑量，Kanda S等研究發(fā)現(xiàn)， 細(xì)胞毒化療藥物可以阻止EGFＲ－TKI耐藥形成，因此認(rèn)為TKIs治療進展后應(yīng)用細(xì)胞毒化療藥物可延緩其繼續(xù)耐藥形成。通過觀察對比 50 例晚期NSCLC患者一線治療進展后分別采用化療、姑息及原靶向治療3種治療方式的療效發(fā)現(xiàn)化療組總生存時間最長。
對于局部晚期NSCLC(II~III期)：在不能切除的II期及III期NSCLC，同步放化療后 durvalumab 治療由“標(biāo)準(zhǔn)治療”改為“推薦治療”。另外有關(guān)文獻(xiàn)顯示，EGFR－TKI可以增加化療敏感性，其機制可能是TKIs通過阻斷化療后腫瘤細(xì)胞逃逸所依賴的信號通路。一項Ⅲ期臨床試驗LUX－Lung6入組了202例吉非替尼/厄洛替尼出現(xiàn)耐藥的NSCLC患者，分為阿法替尼 紫杉醇組(試驗組)，單藥紫杉醇組(對照組)，研究的主要終點為無進展生存期。結(jié)果顯示，試驗組PFS為5.6個月，對照組僅2.8個月(HＲ=0.60，95% CI：0.43～0.85，P=0.003)，試驗組緩解率為32.1%，對照組為13.2% ( P = 0.005) ，研究表明EGFＲ－TKI治療進展后的NSCLC患者可考慮選擇EGFＲ－TKI聯(lián)合化療。
指南推薦 IMRT(調(diào)強放療) 優(yōu)于3D-CRT(三維適形放療)治療III期NSCLC。
國外研究顯示對EGFＲ－TKI已獲益的非鱗癌患者早期聯(lián)合多靶區(qū)放療，能提高 EGFＲ－TKI的有效率，減少EGFＲ－TKI耐藥。國內(nèi)有小樣本研究試驗顯示出三維適形放療聯(lián)合EGFＲ－TKI治療EGFＲ突變的NSCLC患者效果較好，但目前尚缺乏隨機對照試驗證明該治療方案的可行性。將91 例局部晚期NSCLC患者分為單純放療組 39 例，放療聯(lián)合靶向治療組 52 例進行回顧分析，結(jié)果顯示放療聯(lián)合靶向治療組無進展生存期、總生存期更長，提示放療聯(lián)合靶向治療是局部晚期NSCLC 的有效方法。
PD－1是一種表達(dá)在活化 T 細(xì)胞上的免疫抑制性受體，與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的配體PD－L1結(jié)合時，可降低T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。2015 年6月22日 PD－1 免疫抑制劑 OPDIVO( nivolumab) 獲 FDA 批準(zhǔn)正式上市。2014年 ASCO 會議報道了一項 OPDIVO 聯(lián)合厄洛替尼治療一代 TKI 耐藥患者的研究，結(jié)果顯示患者持續(xù)臨床獲益 24 周，無進展生存率為51%，1年生存率可達(dá)73%。而近期發(fā)表的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn) EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者對PD－1抑制劑表現(xiàn)出顯著縮短的 PFS 和 ORR，且 EGFR－TKI 耐藥后PD－L1表達(dá)水平發(fā)生改變率只占 28% 。由此可見，仍需大量的臨床試驗來證明PD－L1抑制劑聯(lián)合EGFR－TKI的療效和安全性。目前，指南規(guī)定晚期NSCLC分子分型添加了亞組：EGFR、ALK、ROS1、BRAF陰性或未知，PD-L1<50%或未知；該部分患者的治療則推薦起始細(xì)胞毒性藥物治療及后續(xù)二線免疫治療等。
總體而言，靶向治療在Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌中的作用越來越受肯定，藥物的穿透性和毒性也越來越好；免疫治療在Ⅲ期肺癌中的作用得到證實和肯定；局部治療，尤其是放療，在寡轉(zhuǎn)移的作用得到進一步肯定；心臟毒性的重要性也受到高度重視。但是對術(shù)后靶向治療，以及一線化療與免疫治療的聯(lián)合，免疫治療潛在的分子標(biāo)志物腫瘤突變負(fù)荷的相關(guān)問題，尚未提及。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入、醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各類疾病的治療指南也將越來越完善、越來越精準(zhǔn)。相信不久的將來，癌癥終究成為慢性病。
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