最近看《Pediatrics》雜志，有一個病例非常有意思，整個診斷過程像判案似的，一環(huán)扣一環(huán)，層層撥開迷霧，最后找出病因，過程非常精彩。
雖然這個病很少見，國內(nèi)每年也就幾千人患病，大家可能都沒聽說過，但診斷思路非常值得一讀，特分享給大家。
家長看這個簡單總結(jié)的就OK：
8歲男孩，發(fā)熱5天，腹痛明顯，血常規(guī)提示急性貧血（正細(xì)胞性）、白細(xì)胞降低、血小板降低；炎性標(biāo)記物升高（提示相關(guān)感染）；CT提示孩子脾明顯增大。
孩子之前身體健康，無特殊病史，10個月前，從阿爾巴尼亞移民到美國居住。
下面是詳細(xì)版：
這是一個8歲的男孩，因發(fā)熱5天、腹部彌漫性疼痛和面色蒼白就診。
該表現(xiàn)提示嚴(yán)重疾病，立即完善檢查。查體發(fā)現(xiàn)呼吸急促（47次/分，大于40次/分）、心跳過速（137次/分，大于100次/分）、右上腹和下腹明顯的腹脹，肝脾腫大（肝臟在右肋緣下2cm，脾向左越過臍中線，向下進(jìn)入盆腔），腹部壓痛明顯、無反跳痛。其余查體正常。
血常規(guī)提示白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板全部降低。炎癥標(biāo)志物中，紅細(xì)胞沉降速率、C反應(yīng)蛋白升高。代謝生化正常。
具體值如下：
全血細(xì)胞減少癥（白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.4×10^9/L[中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)900]，血紅蛋白72g/L，血小板計(jì)數(shù)64×10^9/L，平均紅細(xì)胞體積78.9fL）。病人在就診前2個月進(jìn)行的即時(shí)指尖血紅蛋白檢查正常，提示急性貧血發(fā)作。
炎癥標(biāo)志物：紅細(xì)胞沉降速率：74mm/h，C反應(yīng)蛋白：68.4mg/L。
代謝狀況，膽紅素，乳酸脫氫酶和尿酸水平正常。
腹部和骨盆的CT掃描顯示肝臟大小在正常范圍內(nèi)，并有脾腫大（24×16×5 cm），如下圖，其他無明顯病變。
孩子沒有地中海貧血，免疫缺陷，自身免疫性疾病，癌癥等疾病病史，10個月前，從阿爾巴尼亞移民到美國居住。
目前孩子有發(fā)燒、白細(xì)胞減少，因此進(jìn)行了血培養(yǎng)，結(jié)果待回，現(xiàn)已經(jīng)開始經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素。
精彩的診斷過程來啦，大家搬好小板凳，好好看哦。診斷開始：
患者的全血細(xì)胞減少、脾腫大非常明顯，這個考慮和血液腫瘤疾病相關(guān)，所以，先請血液腫瘤科醫(yī)生，結(jié)合現(xiàn)有資料，給出意見。
Rahmani醫(yī)生（小兒血液科-腫瘤科醫(yī)生）
患兒有發(fā)燒，脾腫大和全血細(xì)胞減少，要考慮急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL），這是兒童和青少年中最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
發(fā)燒可能是由白血病本身引起的，也可能是由感染引起的，兩者均會導(dǎo)致炎癥標(biāo)記物升高。
白血病時(shí)，因?yàn)樵錾?xì)胞浸潤肝脾，會導(dǎo)致肝脾腫大；當(dāng)淋巴母細(xì)胞替代骨髓造血細(xì)胞時(shí)，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少（骨髓負(fù)責(zé)造血，生成紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等，如果細(xì)胞沒了，被淋巴母細(xì)胞替代了，那就沒法制作這些血細(xì)胞了）。
鑒于對白血病的高度懷疑，應(yīng)進(jìn)行骨髓穿刺和活檢，這些是診斷白血病的最確定的檢查方法。
除此之外，還有沒有全血細(xì)胞減少的原因呢？當(dāng)然還有，需要考慮：
01.全血細(xì)胞減少癥也可以是原發(fā)性的，比如由遺傳性或獲得性骨髓衰竭綜合癥引起，但是這些通常與脾腫大無關(guān)。遺傳或先天性原因通常出現(xiàn)在生命的最初幾年，但該患兒以前很健康，所以，基本不考慮遺傳性的。
同時(shí)該患兒沒有經(jīng)典的骨髓衰竭綜合征特征，比如先天性角化不全（皮膚色素沉著，指甲營養(yǎng)不良和粘膜白斑），范科尼貧血（骨骼畸形、性發(fā)育不全），和Shwachman-Diamond綜合征（舒-戴綜合征，中性粒細(xì)胞減少和外分泌性胰腺功能障礙）。所以，也不考慮骨髓衰竭引起的。
02.當(dāng)然也可能是繼發(fā)性的，最常見的原因是藥物，化學(xué)藥品或感染。
最常見的藥物包括化學(xué)治療藥和抗癲癇藥，有時(shí)抗生素和非甾體類抗炎藥也可引起骨髓抑制和繼發(fā)性全血細(xì)胞減少，該患兒都沒有使用過，可以排除。
感染原因包括肝炎病毒，愛潑斯坦-巴爾病毒（EB病毒），巨細(xì)胞病毒（CMV）和HIV（艾滋病病毒），它們還可能會同時(shí)導(dǎo)致肝脾腫大。
盡管有充分的傳染病原學(xué)解釋全血細(xì)胞減少癥，但我們的患者未曾報(bào)告過藥物暴露，因此也不是問題。但感染問題不能排除，需進(jìn)一步檢查。
03.全血細(xì)胞減少癥也可以由外周破壞或血細(xì)胞的脾隔離引起。
外周破壞的意思是血細(xì)胞在骨髓生成沒問題，而是進(jìn)入血管后血細(xì)胞破壞。
脾臟（Spleen）是造血、存血器官，當(dāng)有溶血等問題時(shí)，脾臟會腫大，用來代償性的造更多的血；脾還是血液的濾過器官，血液通過脾臟時(shí)，脾內(nèi)的巨噬細(xì)胞可以清除血液中的異物、抗原，以及衰老的紅細(xì)胞，當(dāng)某些感染時(shí)，脾臟也會腫大，用來抵抗感染。
當(dāng)脾臟腫大時(shí)，其能儲存血的能力會極大的增加，比如正常時(shí)，脾能存1/3的血小板，而在明顯腫大的脾臟內(nèi)，可以存90%的血小板。如果出現(xiàn)異常衰老紅細(xì)胞太多，被留在脾中處理時(shí)，可能導(dǎo)致脾內(nèi)血管梗阻，大量血只進(jìn)不出，導(dǎo)致脾更大，全血細(xì)胞降低。
所以，也需要考慮下惡性腫瘤，感染，肝病，自身免疫性疾病和某些遺傳性疾病，這些會導(dǎo)致脾腫大，但孩子沒有這些疾病的既往病史和家族史，所以后3種診斷不太可能。
該患兒的兒科醫(yī)師
由于患兒者的表現(xiàn)與急性白血病密切相關(guān)，因此采取了對應(yīng)的治療，但是隨后的骨髓檢查顯示三系造血功能正常，流式細(xì)胞儀和外周血涂片也排除了白血病，遂停止白血病治療。
既然不是骨髓原因?qū)е碌娜翟煅δ墚惓?，需要考慮其他導(dǎo)致全血細(xì)胞減少的原因，比如感染性病因，風(fēng)濕病原因和代謝異常。
首先考慮下感染原因，請感染科醫(yī)生分析下既有全血細(xì)胞減少又有脾腫大的病因。
Joseph 醫(yī)生（小兒傳染病醫(yī)生）
涉及感染問題時(shí)，我們先看中性粒細(xì)胞減少癥的因素。出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時(shí)，我們應(yīng)該確定是中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的感染，還是感染引起中性粒細(xì)胞減少癥。
因?yàn)槲覀円呀?jīng)確定該患者不太可能發(fā)生惡性腫瘤或原發(fā)性免疫缺陷，不是中性粒細(xì)胞導(dǎo)致感染，所以我們可以重點(diǎn)看導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的感染原因。
中性粒細(xì)胞減少癥可能是由于病毒抑制了骨髓（如EBV，CMV或細(xì)小病毒），也可能是由于骨髓或脾臟浸潤引起的。
盡管最近的旅行史是10個月前，但我們還應(yīng)考慮旅游地區(qū)中引起發(fā)燒的典型病原體，也就是阿爾巴尼亞的情況。
在該地區(qū)流行的感染中，引起發(fā)燒，脾腫大和全血細(xì)胞減少的那些感染包括瘧疾，內(nèi)臟利什曼?。╒L，黑熱?。┖筒剪斒暇 ?/p>
01.瘧疾在兒童中可能表現(xiàn)為非特異性癥狀，在有適當(dāng)疾病暴露的情況下，任何患有發(fā)熱疾病的兒童都應(yīng)考慮使用瘧疾。
慢性的瘧疾暴露會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的慢性刺激，出現(xiàn)高反應(yīng)性瘧疾脾腫大，并出現(xiàn)貧血，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。同時(shí)因?yàn)橹行粤＜?xì)胞減少，繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)很大。
02.利什曼病是一種原蟲性，媒介傳播的感染，在阿爾巴尼亞等地區(qū)流行?；颊咄ǔ霈F(xiàn)發(fā)燒，明顯的肝脾腫大，并且由于脾臟、肝臟和骨髓中的寄生蟲擴(kuò)散和巨噬細(xì)胞增生，導(dǎo)致骨髓抑制，出現(xiàn)血細(xì)胞三系減少的表現(xiàn)。
利什曼原蟲寄生蟲在骨髓檢查中可能可見，但敏感性為60％至85％，無法在形態(tài)上區(qū)分物種，因此，在高度懷疑該病的情況下，應(yīng)由CDC通過血清學(xué)和分子檢測來進(jìn)行檢測。
利什曼病潛伏期可長達(dá)數(shù)年，所以雖然該患兒10個月前從自阿爾巴尼亞的9個月前移民，他仍然處于危險(xiǎn)之中。
03.對于任何發(fā)燒時(shí)間長的患者，應(yīng)在沒有其他來源的情況下考慮隱匿性布魯氏菌病。
布魯氏菌病是一種細(xì)菌性人畜共患病感染，特別是地中海盆地（包括阿爾巴尼亞）特有。食源性源（例如，未滅菌的牛奶和奶酪）、與受感染的動物的直接接觸是感染的主要原因，但該患兒否認(rèn)這些接觸。
布魯氏菌病最常見的表現(xiàn)是骨關(guān)節(jié)受累，但可能伴有脾腫大和血細(xì)胞減少癥。
04.HIV（艾滋病）可以改變免疫系統(tǒng)并引起骨髓抑制，并且會導(dǎo)致繼發(fā)感染，病程很長。
建議進(jìn)行以上病原的檢查。
該患兒的兒科醫(yī)師
對瘧疾，布魯氏菌病，利什曼病，HIV進(jìn)行了相應(yīng)的檢測。
外周涂片檢查結(jié)果對瘧原蟲和瘧原蟲抗原均呈陰性，可以排除瘧疾。
骨髓的顯微鏡檢查未發(fā)現(xiàn)真菌或利什曼原蟲的寄生蟲，繼續(xù)等待CDC的關(guān)于利士曼原蟲的抗體和PCR結(jié)果。
HIV檢測陰性，血液培養(yǎng)未顯示布魯氏菌的生長。EB病毒和巨細(xì)胞病毒血清聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）陰性。
那基于現(xiàn)在檢查，在感染性疾病里面，只有利什曼病還不能排除，所以，我們再次回到血液相關(guān)問題，對于骨髓三系造血功能正常時(shí)，還有什么因素能導(dǎo)致外周全血細(xì)胞減少？
Rahmani醫(yī)生（小兒血液科-腫瘤科醫(yī)生）
排除了骨髓造血問題，目前感染問題也基本排除，那全血細(xì)胞減少就是咱們上面講的脾腫大導(dǎo)致的了。
脾靜脈血栓形成（也就是血細(xì)胞在脾內(nèi)淤積導(dǎo)致）或任何增加肝靜脈壓力的實(shí)體（例如肝臟疾病，門靜脈高壓癥）均可導(dǎo)致充血性脾腫大（因?yàn)槠⒌难苁腔亓鞲闻K的，如果肝門靜脈高壓，那血流就回不去，只能在脾臟淤積著）。因此，應(yīng)通過超聲檢查對門靜脈血流進(jìn)行評估。
另外，在發(fā)熱、全血細(xì)胞減少癥、脾腫大時(shí)，需要考慮一個急癥，也就是噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），這是一種罕見但危及生命的疾病。
如果滿足以下8個標(biāo)準(zhǔn)中的5個，通常被認(rèn)為患有HLH：
（1）發(fā)燒≥38.5°C，
（2）脾腫大，
（3）影響外周血2個譜系的血細(xì)胞減少癥（血紅蛋白<90g/L ，血小板<100 x 10^9/L,中性粒細(xì)胞1.0x10^9/L），
（4）高甘油三酸酯血癥（空腹，> 265 mg / dL）和/或血纖維蛋白原降低（<150 mg / dL），
（5）骨中的巨噬細(xì)胞骨髓，
（6）NK細(xì)胞活性低或不存在；
（7）高鐵蛋白血癥> 500 ng / mL，
（8）高水平的可溶性白介素2受體。
該患兒的兒科醫(yī)師
超聲檢查發(fā)現(xiàn)門靜脈正常流動，有效排除了門靜脈功能障礙。
HLH的標(biāo)志物，包括鐵蛋白，纖維蛋白原，NK細(xì)胞活性和可溶性白介素2受體水平均在正常范圍內(nèi)。甘油三酸酯水平輕度升高，但未達(dá)到與HLH一致的水平。目前可排除噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。
那這些導(dǎo)致脾腫大因素也排除了，雖然患者的表現(xiàn)是急性的，但也不能排除遺傳病，請遺傳代謝醫(yī)生分析下。
Levy醫(yī)生（小兒遺傳學(xué)家）
IV型糖原貯積病通常表現(xiàn)為低血糖和肝腫大，脾腫大通常繼發(fā)于肝硬化和門靜脈高壓癥。但是，如前所述，在影像學(xué)上沒有肝硬化或門靜脈高壓癥的證據(jù)，因此排除該病。
脾腫大是許多溶酶體貯積?。↙SD）中的一致發(fā)現(xiàn)，比如戈謝病，粘多糖病和尼曼匹克病。比如戈謝病因?yàn)檩d脂類巨噬細(xì)胞聚集在肝臟，脾臟，骨髓和其他受影響的器官中可以出現(xiàn)肝脾腫大，全血細(xì)胞減少癥。后兩個疾病也能導(dǎo)致肝脾腫大。
因?yàn)長SD比較罕見，并且孩子的表現(xiàn)也不是典型的表現(xiàn)，所以該病的可能性也比較小，但是這些病的危害嚴(yán)重，所以建議進(jìn)行篩查，并請眼科檢查是否有尼曼匹克病的眼底櫻桃紅斑表現(xiàn)。
該患兒的兒科醫(yī)師
以上LSD檢查是陰性的，眼科醫(yī)生檢查患兒眼底正常，排除溶酶體貯積病。
基于檢查免疫球蛋白G（IgG）升高，2750 mg / dL（正常700-1600 mg / dL），而這項(xiàng)目在風(fēng)濕性疾病中看到，所以請風(fēng)濕病專業(yè)醫(yī)生，評估下哪些風(fēng)濕病會有長時(shí)間的發(fā)燒和血細(xì)胞減少。
Rubinstein醫(yī)生（小兒風(fēng)濕病專家）
這個問題和風(fēng)濕類疾病關(guān)系不大，出現(xiàn)無法解釋的發(fā)燒和全血細(xì)胞減少，要考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但在年輕男孩中很少見，同時(shí)患兒的抗核抗體檢測結(jié)果為陰性，因此可以排除。
同時(shí)目前的鐵蛋白，骨髓發(fā)現(xiàn)和臨床表現(xiàn)、其他檢查均可以排除其他風(fēng)濕性疾病，比如結(jié)節(jié)病等問題。
該患兒的兒科醫(yī)師
以上疾病均排除，只有利什曼病等待結(jié)果，患兒仍持續(xù)發(fā)熱、并且全血細(xì)胞減少。
孩子入院十天后，CDC通知，利什曼原蟲抗體陽性，PCR陽性，證實(shí)了內(nèi)臟利什曼?。╒L）的診斷。
診斷后，立即給與相應(yīng)治療，在使用兩性霉素B后，他的血細(xì)胞數(shù)開始增加，發(fā)燒在24小時(shí)內(nèi)消失，在2周內(nèi)，他的腹脹和脾腫大得到緩解，血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。
總結(jié)：
對于什么是內(nèi)臟利什曼病，咱們不做過多的分析，因?yàn)榇_實(shí)少見。
但是咱們可以學(xué)學(xué)該疾病的診斷思路。整個診斷過程中思路非常清晰，有重點(diǎn)又全面的將可能疾病進(jìn)行檢查，分清輕重緩急，檢查有序，有理有據(jù)，值得學(xué)習(xí)。
哈哈，不知道非醫(yī)學(xué)專業(yè)的大家能看懂多少，但看完后，是不是覺得挺有意思呢？
[1].Rachel Offenbacher, Brad Rybinski, Tuhina Joseph, Nora Rahmani, Thomas Boucher and Daniel A. Weiser.An 8-Year-Old Boy With Fever, Splenomegaly, and Pancytopenia.Pediatrics July 2020, 146 (1) e20192372; DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2019-2372
[2].Kenneth L McClain.Approach to the child with an enlarged spleen.uptodate.2019.
[3].Caryn Bern.Visceral leishmaniasis: Clinical manifestations and diagnosis.uptodate.2020.
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