作者：田應(yīng)選 王景民
作者簡(jiǎn)介：田應(yīng)選，副主任醫(yī)師，副教授，醫(yī)學(xué)博士。畢業(yè)于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院。系中華老年醫(yī)學(xué)會(huì)青年委員、中國(guó)癌癥防治聯(lián)盟肺癌委員會(huì)委員、《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》通訊編委。主要專業(yè)方向?yàn)榉伟┑姆肿由飳W(xué)、早期診斷與綜合治療。
肺癌是當(dāng)前全球發(fā)病和死亡率排位第一的惡性腫瘤，每年有將近180萬人患病。我國(guó)肺癌發(fā)病率為46.08/10萬人，死亡率為37.0/10萬人。據(jù)預(yù)測(cè)在2025年后，我國(guó)將成為全球第一肺癌大國(guó)，每年發(fā)病的肺癌人數(shù)將會(huì)超過100萬，數(shù)量之大觸目驚心。血清腫瘤標(biāo)志物是一個(gè)痛苦小，微創(chuàng)，敏感而高效的肺癌診斷和篩查的方法。當(dāng)前，關(guān)于血清腫瘤標(biāo)志物的話題也喧囂塵上，大家可能會(huì)經(jīng)常聽到一些所謂的“重大突破”、“一滴血可測(cè)癌癥”等說法，盡管有些夸大和偏頗，但血清腫瘤標(biāo)志物的臨床價(jià)值不容否認(rèn)。血清腫瘤標(biāo)志的檢測(cè)水平和腫瘤組織變化如下圖。
腫瘤標(biāo)志物和腫瘤病灶的關(guān)系
一、什么是血清腫瘤標(biāo)志物？
腫瘤標(biāo)志物（TM）是由腫瘤細(xì)胞合成、釋放，或由機(jī)體在腫瘤細(xì)胞作用下產(chǎn)生的、能夠反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的物質(zhì)。通常，它在腫瘤患者體內(nèi)的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過健康人，在腫瘤篩查、診斷、判斷預(yù)后、評(píng)價(jià)療效和高危人群隨訪等方面都具有重要的實(shí)用價(jià)值。我們耳熟能詳?shù)母伟?biāo)志物AFP、大腸癌的CEA、卵巢癌的CA125、胰腺癌的是CA199等指標(biāo)都是臨床常用診斷方法，是極具價(jià)值的。
血清腫瘤標(biāo)志物的分類
二、肺癌的血清腫瘤標(biāo)志物有哪些？
目前常用的肺癌血清學(xué)TM包括：神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、CEA、細(xì)胞角蛋白19的片段(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、CA125和TPA等。由于缺乏組織特異性和敏感性，無論是對(duì)于無癥狀人群還是具有惡性腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)的人群，現(xiàn)有的肺癌TM均不適合用于篩查。
肺癌的診斷需要結(jié)合影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查、組織學(xué)檢查等。雖然肺癌的TM檢測(cè)不能取代組織學(xué)檢查結(jié)果，但當(dāng)無法通過活檢獲得最終診斷時(shí)，它們?nèi)跃哂休o助診斷的意義。較高的TM濃度往往提示了腫瘤處于進(jìn)展期，預(yù)后較差；然而中低濃度的TM并不能完全排除惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。術(shù)后的TM水平提示了患者預(yù)后。手術(shù)后TM濃度緩慢下降但未能降低至正常參考范圍內(nèi)提示可能殘存腫瘤病灶。
肺癌的病理類型和常用腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系
三、常用血清肺癌標(biāo)志物的臨床意義是什么？
神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)是具有神經(jīng)內(nèi)分泌成分的肺癌（小細(xì)胞肺癌和類癌及部分混合型腺癌）的輔助診斷指標(biāo)。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)切除的肺癌患者，在不能獲得腫瘤的組織學(xué)類型的情況下，血清NSE水平的升高可提示SCLC的存在。在SCLC的系統(tǒng)性治療中，可監(jiān)測(cè)NSE水平以反映患者對(duì)治療的應(yīng)答情況和疾病的進(jìn)展。SCLC患者血清的NSE水平可反映化療對(duì)患者的治療效果?；熼_始后的24-72 h可出現(xiàn)NSE水平的短暫性升高(如：腫瘤溶解綜合征)，是化療有效的先期征兆。治療前升高的NSE水平可在化療開始后1周或第1輪化療結(jié)束前出現(xiàn)快速的下降，這表明化療有效；而若化療后NSE水平仍持續(xù)增高則提示化療無應(yīng)答或疾病惡化。檢測(cè)NSE時(shí)要求標(biāo)本不能出現(xiàn)溶血。
CYFRA21-1是NSCLC最敏感的標(biāo)志物。由于其檢測(cè)的是細(xì)胞角蛋白19的片段，因而比檢測(cè)細(xì)胞角蛋白8、18、19的TPA對(duì)肺癌的特異性更好。CYFRA21-1是NSCLC重要的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。CYFRA21-1的檢測(cè)值受腎功能的影響較大，腎功能衰竭時(shí)可出現(xiàn)假性升高。
鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)：血清SCC的檢測(cè)可應(yīng)用于鱗狀上皮源性腫瘤，SCC在肺癌中最重要的應(yīng)用是輔助組織學(xué)診斷。血清SCC水平增高強(qiáng)烈提示NSCLC的存在，尤其是鱗狀上皮細(xì)胞性肺癌。SCC的檢測(cè)也可受到腎功能衰竭的影響出現(xiàn)假陽(yáng)性。
CEA是大家熟知的腫瘤標(biāo)志物。在肺癌的各種組織學(xué)類型中，血清CEA水平在大細(xì)胞肺癌和肺腺癌中升高最明顯，且其敏感性較高。在肺癌的首次診斷時(shí)，若組織學(xué)分型提示為大細(xì)胞肺癌或肺腺癌，可進(jìn)行CEA檢測(cè)；對(duì)于無法手術(shù)或無法得到組織學(xué)分型的肺癌，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)CYFRA21-1、SCC、CEA、NSE等多種標(biāo)志物，以輔助診斷其組織學(xué)類型。
ProGRP被廣泛應(yīng)用于臨床SCLC的診斷、預(yù)后評(píng)估及療效監(jiān)測(cè)，它對(duì)于SCLC的診斷特異性優(yōu)于CEA、NSE、CYFRA21-1。腎功能障礙的患者會(huì)顯著影響ProGRP的檢測(cè)結(jié)果。
當(dāng)然還有部分腫瘤標(biāo)志物如CA125，CA153等糖類抗原也對(duì)肺癌具有輔助診斷價(jià)值，但單個(gè)標(biāo)志物檢測(cè)診斷指數(shù)不甚理想，需要進(jìn)一步的大樣本研究結(jié)果。
四、肺癌標(biāo)志物的合理利用及發(fā)展趨勢(shì)？
一個(gè)優(yōu)良的血清腫瘤標(biāo)志物通常需要具有下列特點(diǎn)：對(duì)早期肺癌具有較高的診斷靈敏度，能夠反映組織器官的特異性，與肺癌的分期存在關(guān)聯(lián)性，能夠較好的反應(yīng)肺癌的復(fù)發(fā)和臨床療效。解決這些問題，通常采用多個(gè)腫瘤標(biāo)志聯(lián)合檢測(cè)的方法的，如臨床應(yīng)用較廣泛的C-12多腫瘤蛋白芯片，肺癌多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)芯片等。
新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和新的檢測(cè)技術(shù)的開發(fā)是研究的方向和趨勢(shì)。這些方法包括蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和基因組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用。例如，對(duì)于肺癌胸腔積液患者的胸水中或血清差異蛋白質(zhì)的篩選和鑒定，可篩檢到表達(dá)差異蛋白，經(jīng)過大規(guī)模的臨床驗(yàn)證可以得到一個(gè)或多個(gè)腫瘤診斷標(biāo)志物或標(biāo)志物組合模型，可對(duì)肺癌進(jìn)行早期診斷和分子分型。我們等利用SELDI-TOF/MS及LC-MS等方法對(duì)肺癌組織和血清進(jìn)行了篩選和鑒定，共篩選出35個(gè)差異表達(dá)蛋白，對(duì)其中的4個(gè)差異表達(dá)蛋白進(jìn)行驗(yàn)證，能夠有效鑒別肺鱗癌和腺癌，這幾個(gè)蛋白標(biāo)志物可作為肺癌早期診斷和分型的標(biāo)志物。
基因組學(xué)方法也是肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的有力工具。重組cDNA表達(dá)文庫(kù)的血清學(xué)分析方法（SEREX）是常用而且重要的腫瘤抗原篩選方法。SEREX 是一種將血清學(xué)分析和基因重組技術(shù)有機(jī)結(jié)合, 篩選腫瘤抗原的技術(shù)。該方法利用cDNA重組文庫(kù)檢測(cè)腫瘤患者體內(nèi)激發(fā)高滴度抗體的腫瘤抗原, 為臨床腫瘤標(biāo)志物的篩選、鑒定及腫瘤疫苗的發(fā)展和應(yīng)用提供了重要的技術(shù)平臺(tái)。例如在鱗狀細(xì)胞肺癌中的翻譯起始因子eIF、小細(xì)胞肺癌來源的SOXgroup B等具有潛力的診斷和預(yù)后的標(biāo)志物就是通過該方法所發(fā)現(xiàn)。
新一代基因測(cè)序技術(shù)（NGS）也是發(fā)現(xiàn)新的肺癌基因標(biāo)志物的有效方法。通過NGS方法不但可以對(duì)現(xiàn)有的基因靶標(biāo)例如EGFR、FGFR、VEGF、HER-2、ALK、ROS-1、cMET等常見基因進(jìn)行突變位點(diǎn)的檢測(cè)，以指導(dǎo)臨床診斷和治療，還能對(duì)當(dāng)前未知的基因突變進(jìn)行檢測(cè)以發(fā)現(xiàn)新的診斷和治療及預(yù)后標(biāo)志物。
總之，肺癌血清腫瘤標(biāo)志物是目前應(yīng)用廣泛而且頗具臨床價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志，但是也存在相當(dāng)?shù)膯栴}和局限性。新技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用是標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和改進(jìn)的趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)。未來，敏感度高、特異性強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物將會(huì)不斷的被臨床所發(fā)現(xiàn)，更好的指導(dǎo)肺癌的診斷、分型、治療、預(yù)后，為患者帶來福音。
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