無心插柳的傳奇：Canakinumab降低肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)77%
一款因“意外之喜”同時(shí)登上了兩大頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀》的藥物，將有望改變未來肺癌的臨床治療格局。Canakinumab是否能夠成為肺癌跨界明星？還要看CANOPY-1研究！
縱觀醫(yī)學(xué)史，你會發(fā)現(xiàn)很多的重大研究突破都是無心插柳柳成蔭，比如青霉素的發(fā)現(xiàn)，就是因?yàn)楦トR明做完實(shí)驗(yàn)忘記洗盤子發(fā)現(xiàn)的；又比如西地那非一開始是奔著治療心血管疾病去的，最后卻成為了治療男性勃起功能障礙（ED）的“傳奇神藥”。青霉素的發(fā)現(xiàn)者亞歷山大·弗萊明因此，我們說科研不僅需要智慧，還需要意外和運(yùn)氣加持。近幾年最神奇的意外之喜，莫過于是一款針對心血管疾病的新型抗炎藥物Canakinumab（卡那奴單抗，ACZ885 ）。在一項(xiàng)國際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)（CANTOS）中意外發(fā)現(xiàn)Canakinumab居然有個(gè)顯著的“副作用”：可以大幅降低肺癌發(fā)生率和死亡率。我們先來看一看讓Canakinumab一舉成名天下知的CANTOS研究。CANTOS研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)，共入選來自39個(gè)國家的10,061例合并超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）升高（＞2 mg/L）的心肌梗死患者。 所有患者在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為 4 組：安慰劑組、Canakinumab 50 mg、150 mg 或 300 mg 組，Canakinumab 經(jīng)皮下注射，3 月/次，中位隨訪時(shí)間 3.7 年。主要終點(diǎn)事件包括非致命性心肌梗死、非致命性中風(fēng)或由心血管疾病引起的死亡，次要終點(diǎn)事件包括主要終點(diǎn)的任意一個(gè)或是需要住院治療的心絞痛、全因死亡。研究結(jié)果顯示，Canakinumab可以在降脂藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心肌梗死患者不良心血管事件的發(fā)生，為動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥假說提供了直接證據(jù)，也為后續(xù)更多炎癥靶向藥物的開發(fā)提供了依據(jù)。Canakinumab除了把“正事”干好了以外，更為驚喜的就是剛剛提到的一項(xiàng)“副作用”了——顯著降低肺癌發(fā)生率和死亡率。在這次的萬人隊(duì)列CANTOS研究中，受試者都沒有既往癌癥史，且C反應(yīng)蛋白水平高，昭示他們的炎癥明顯，還有24%的志愿者保持著吸煙的習(xí)慣，47%的志愿者過去有吸煙史，這些都是肺癌中公認(rèn)的高風(fēng)險(xiǎn)因素?？梢哉fCANTOS中的患者同時(shí)也是一個(gè)條件頗為理想的肺癌研究隊(duì)列，既然這么好的隊(duì)列都送到眼前了，不進(jìn)行一發(fā)癌癥的研究豈不浪費(fèi)了？研究人員均衡了每個(gè)試驗(yàn)組的吸煙人數(shù)，最終的結(jié)果沒有讓他們失望，使用Canakinumab的3個(gè)試驗(yàn)組所有癌癥的發(fā)病率、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率、死亡風(fēng)險(xiǎn)均較安慰劑組有下降，且用藥劑量越大，下降程度越高，其中300mg組的癌癥死亡率減少了69%，死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為安慰劑組的49%！如果單看肺癌一項(xiàng)的數(shù)據(jù)則頗為亮眼。相較于安慰劑組中肺癌占全部癌癥發(fā)病的26%和死亡的47%，Canakinumab組則分別只有16%和34%。其效果因劑量而異，在每三個(gè)月使用300 mg劑量Canakinumab的患者中觀察到肺癌的相對發(fā)生率降低了67%（HR 0.33，95% CI: 0.18-0.59），肺癌死亡率降低了77%（HR 0.23，95% CI: 0.10-0.54）[1]。 俗話說，不想當(dāng)廚子的裁縫不是好司機(jī)，不想降低肺癌發(fā)生率的藥也不是好的心血管藥。如果要說“跨界”跨得好，實(shí)力也不能少。那么， Canakinumab絕對可以稱得上一個(gè)極具潛力的選手了。Canakinumab是一種人源化單克隆白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)特異性抗體，對其他IL-1家族沒有結(jié)合能力，IL-1?是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白，活性過高可導(dǎo)致自身免疫紊亂，進(jìn)一步可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等心血管問題。 Canakinumab是一種靶向IL-1β的人源化單克隆抗體，那么為什么Canakinumab會對肺癌有“奇效”呢？長久以來，腫瘤和炎癥之間的相互關(guān)系在科學(xué)研究中存在著一些爭議。早在19世紀(jì)中葉，德國病理學(xué)家Rudolf VirchoW就在腫瘤組織中觀察到了浸潤的白細(xì)胞，據(jù)此首次提出了炎癥與腫瘤之間可能存在著某種聯(lián)系的觀點(diǎn)——認(rèn)為腫瘤的起源與慢性炎癥有關(guān)。然而，隨著流行病學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究表明炎癥與腫瘤之間存在密切聯(lián)系。各種炎癥因素通過參與、改變微環(huán)境的形成影響腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，以及腫瘤對于治療的反應(yīng)。近期，《Cell》發(fā)表的一篇炎癥與腫瘤的綜述指出，炎癥容易導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，并促進(jìn)了所有階段的腫瘤發(fā)生。癌細(xì)胞與周圍的基質(zhì)細(xì)胞和炎性細(xì)胞相互作用，形成腫瘤炎性微環(huán)境(TME)[2]。炎癥在進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和生長中的促腫瘤作用
▍IL-1β介導(dǎo)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的多個(gè)階段IL-1β是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素， 其DNA于1984年克隆成功。最初發(fā)現(xiàn)其主要功能是作為內(nèi)生性致熱源參與炎癥反應(yīng)。因此，IL-1β就是炎癥因子的一種，且具有很強(qiáng)的生物活性。IL-1β不僅可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還可以誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2（COX-2）、IL-6等炎癥因子的表達(dá)，從而進(jìn)一步激活基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-1β參與炎癥反應(yīng)[3]。已經(jīng)有研究證明，IL-1會參與化學(xué)誘導(dǎo)的小鼠纖維肉瘤的發(fā)展、進(jìn)展[4]，以及石棉誘導(dǎo)的間皮瘤的發(fā)展[5]，或吸煙者中非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展[6]。而阻斷IL-1已被證明能夠延緩小鼠和人類的腫瘤進(jìn)展[7,8]。Apte等人假設(shè)IL-1介導(dǎo)的突變活性氧（ROS）誘導(dǎo)促進(jìn)了癌前病變的形成。通過對腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的自分泌或旁分泌刺激，IL-1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）的表達(dá)[9]。這些促血管生成的分子導(dǎo)致毛細(xì)血管的新形成，為腫瘤的生長提供一個(gè)更加可持續(xù)的微環(huán)境。IL-1直接但也依賴于IL-1分泌的促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-8與骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的募集密切相關(guān)此外，最近的研究已經(jīng)證明了IL-1信號在維持腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）免疫抑制能力方面的擔(dān)任了重要角色。在CANTOS試驗(yàn)中，阻斷IL-1可能削弱了這些未成熟細(xì)胞的募集，從而削弱了腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，并使免疫系統(tǒng)更有效地清除了惡性前細(xì)胞或小的腫瘤。如果指向另一種機(jī)制，最近發(fā)現(xiàn)在小鼠和人類乳腺癌和肺癌模型中IL-1依賴性IL-22表達(dá)的上調(diào)。也有研究證實(shí)肺癌患者和其他肺部疾病的灌洗液中存在IL-22 。沿著這些思路，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠乳腺癌細(xì)胞在使用IL-1阻斷劑后，腫瘤生長減少，同時(shí)IL-22表達(dá)減少，說明這兩種細(xì)胞因子之間的密切聯(lián)系[7]。然而，IL-22在肺癌進(jìn)展中的作用仍不明確，需要進(jìn)一步研究。總而言之，隨著對 IL-1β的深入研究，未來將會對IL-1β在不同類型腫瘤中發(fā)揮的作用更加深入，并有可能為腫瘤治療提供新的靶點(diǎn)。我國是肺癌大國，治療手段從手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療手段到靶向、免疫等新興療法，每一次的進(jìn)步和轉(zhuǎn)變對患者來說都是巨大的“福音”。在沒有發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變以前，我們也無法想象靶向治療能夠顯著提高患者的生存獲益。而早在一個(gè)多世紀(jì)前，美國骨科醫(yī)生William Coley用釀膿鏈球菌感染癌癥患者的腫瘤組織，被認(rèn)為是腫瘤免疫治療理念的雛形，直到2013年腫瘤免疫治療才被《Science》雜志評為年度最重要的科學(xué)突破。誰能否定IL-1β不會成為腫瘤治療史上又一重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)呢？CANTOS 研究過程中的“無心插柳”給了我們進(jìn)行下一個(gè)階段研究的契機(jī)，并且我們有足夠的理由相信 Canakinumab可以在肺癌患者中發(fā)揮作用。目前，這個(gè)機(jī)會來了。一項(xiàng) Canakinumab （ACZ885）對比安慰劑輔助治療完全切除的NSCLC的有效性安全性的III期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究正在進(jìn)行患者招募中。本試驗(yàn)的適應(yīng)證是輔助治療完全切除（R0）的、AJCC/UICC v.8 II-IIIA期和IIIB期（T>5cm N2）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。研究在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的受試者中評估在4個(gè)周期的Canakinumab vs. 安慰劑聯(lián)合帕博利珠單抗及以含鉑化療之后，在總療效達(dá)到疾病穩(wěn)定或更佳結(jié)果的受試者中繼續(xù)給予維持治療的療效和安全性。在隨機(jī)、對照部分之前將有一個(gè)安全性導(dǎo)入部分，其中將確認(rèn)使用Canakinumab聯(lián)合帕博利珠單抗及以鉑類為基礎(chǔ)的雙聯(lián)化療的推薦劑量。醫(yī)學(xué)的進(jìn)步讓我們有了很多的治療選擇，腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對患者來說是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，合理地輪換藥物，為患者帶來更長的生存獲益。不得不說，我們處在一個(gè)充滿奇跡的時(shí)代，快速發(fā)展的醫(yī)療科技不斷給人類帶來了新的驚喜。Canakinumab目前所展現(xiàn)出極具潛力的抗癌效應(yīng)，相信又是未來的一大驚喜和轉(zhuǎn)折……CANOPY-1研究目前在中國多個(gè)中心正在入組NSCLC晚期一線患者（信息來自國家藥品監(jiān)督管理局“藥物臨床試驗(yàn)登記與公示平臺”）
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