樊代明院士[1]提出：“癌癥是一種全身性疾病，是整體調(diào)節(jié)失常促發(fā)局部某種癌變關(guān)鍵分子事件(CAKMEs)的惡果。這種惡果又反作用于整體，形成惡性循環(huán)。”筆者深表贊同。不過(guò)，如何從整體調(diào)控的角度認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生機(jī)制，仍然有待于進(jìn)一步闡明。
1.1癌基因是人類(lèi)不可缺少的正?；?/span>
依據(jù)基因病理學(xué)說(shuō)，癌癥是由癌基因?qū)е碌?。但是，進(jìn)一步的研究表明：癌基因?qū)嶋H上是生命中不可缺少的重要基因，不但在人體的正常細(xì)胞中廣泛存在，而且在鼠、羊等動(dòng)物甚至單細(xì)胞生物中也廣泛存在著，主管細(xì)胞的增殖分化等重要功能。如果祛除了癌基因，細(xì)胞就無(wú)法分化增殖了，生命也將不復(fù)存在。即使原癌基因突變成了致癌基因，也并不意味著細(xì)胞發(fā)生了癌變?，F(xiàn)代癌變多階段學(xué)說(shuō)認(rèn)為：正常細(xì)胞往往要經(jīng)歷4次~6次突變才可能發(fā)展成腫瘤細(xì)胞。從基因?qū)用婵?，腫瘤是“DNA指令錯(cuò)誤累積”的結(jié)果[2]。
癌基因是正?；虻恼J(rèn)識(shí)大大改變了人們對(duì)腫瘤的理解。正如同社會(huì)叛亂的發(fā)生往往有其復(fù)雜而深刻的社會(huì)歷史原因，從系統(tǒng)的角度，腫瘤這個(gè)“細(xì)胞社會(huì)的叛逆者”形成也不能簡(jiǎn)單地歸結(jié)為基因或腫瘤細(xì)胞自身，更應(yīng)該從整體調(diào)控機(jī)制的紊亂上去找原因。
1.2細(xì)胞的癌變不等于患了腫瘤
一旦有了腫瘤細(xì)胞，是否就意味著人得了癌癥呢？也不是的。 人體細(xì)胞的復(fù)制每時(shí)每刻都在進(jìn)行，從幾率上看，產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞的機(jī)會(huì)是非常多的。實(shí)際上，從腫瘤細(xì)胞到器官癌變?cè)俚接绊懻w的人，往往要經(jīng)歷十年乃至幾十年的漫長(zhǎng)征程。絕大多數(shù)情況下腫瘤細(xì)胞并不發(fā)展成腫瘤，這是因?yàn)槿梭w有著非常強(qiáng)大的糾錯(cuò)機(jī)制，絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都可以被免疫系統(tǒng)清除掉，真正發(fā)展成腫瘤的只是其中很小的一部分?，F(xiàn)在，隨著技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)成了可能，不過(guò)，過(guò)度的診斷并沒(méi)有帶來(lái)人群的廣泛獲益和生存質(zhì)量的提高，反而帶來(lái)了一些不必要的恐慌和醫(yī)療資源的巨大浪費(fèi)[3]。試想，如果以腫瘤細(xì)胞或腫瘤基因篩查腫瘤，那么被過(guò)度診療的“腫瘤”患者又會(huì)有多少呢？！
1.3整體層次上腫瘤發(fā)生機(jī)制需關(guān)注免疫糾錯(cuò)機(jī)制的失靈
腫瘤的發(fā)生一方面是腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在突變積累，另一方面更在于整體免疫糾錯(cuò)機(jī)制的失靈。兩方面都是非常重要的，不能因?yàn)閺?qiáng)調(diào)一方面就忽視了另一方面。癌癥研究亟需走出單純還原論的生物醫(yī)學(xué)的片面誤區(qū)，要注意引入系統(tǒng)思維，從整體的層面來(lái)統(tǒng)籌認(rèn)識(shí)。何裕民教授[4]指出“促成癌癥的發(fā)生，幾乎都有著‘同花順’現(xiàn)象：是生活中一連串的因素：持續(xù)的壓力、基因的變異、免疫的偏差、飲食的不當(dāng)、代謝的失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌功能等的紊亂，又加上環(huán)境污染、個(gè)人嗜好不良（抽煙酗酒）等，再遭遇某些小概率事件，誘發(fā)了‘蝴蝶效應(yīng)’，最后促成癌癥發(fā)展”。癌癥是多因素綜合作用的結(jié)果，不過(guò)仔細(xì)考察這些因素實(shí)際存在于系統(tǒng)不同的環(huán)節(jié)和層次，都從不同方面可能對(duì)免疫糾錯(cuò)機(jī)制的正常發(fā)揮產(chǎn)生不利影響。因此，從人體整體層次上來(lái)說(shuō)，深入探討腫瘤免疫糾錯(cuò)失靈的狀態(tài)和機(jī)制更加重要。
2.1中醫(yī)對(duì)人體的生理病理認(rèn)識(shí)主要基于“氣化學(xué)說(shuō)”
中醫(yī)對(duì)人體和疾病的認(rèn)識(shí)來(lái)源于古代“氣一元論”。老子在《道德經(jīng)》中說(shuō)：“萬(wàn)物負(fù)陰而抱陽(yáng)，沖氣以為和”，莊子曰：“通天下一氣耳”，認(rèn)為天地萬(wàn)物都是“氣”的運(yùn)動(dòng)變化?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》在這種思想的影響下，也把“氣一元論”貫穿到對(duì)人體和疾病的認(rèn)識(shí)中，建構(gòu)了獨(dú)具特色的中醫(yī)理論，把對(duì)人體造成損傷和侵害的“氣”叫做“邪氣”，保衛(wèi)人體的“氣”叫做“衛(wèi)氣”，營(yíng)養(yǎng)人體的“氣”叫做“營(yíng)氣”，進(jìn)入人體的呼吸之氣叫做“宗氣”。對(duì)人體各種生理病理的表現(xiàn)《內(nèi)經(jīng)》都以這些氣升降出入的矛盾運(yùn)動(dòng)、盛衰虛實(shí)的傾移變化來(lái)說(shuō)明，在中醫(yī)這叫做“氣化”學(xué)說(shuō)。
基于“氣一元論”的認(rèn)識(shí)，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)忠實(shí)地觀察和記錄人體和疾病的臨床表現(xiàn)，以整體的表現(xiàn)去推理營(yíng)氣、衛(wèi)氣、邪氣等各種氣的運(yùn)動(dòng)變化，不斷總結(jié)其規(guī)律，再以營(yíng)氣、衛(wèi)氣、邪氣等各種氣的運(yùn)動(dòng)變化去解釋臨床的各種表現(xiàn)，依據(jù)這些認(rèn)識(shí)，逐步建立起了人體認(rèn)識(shí)和調(diào)控的理論。這種氣化觀思路的總傾向，不是要把研究對(duì)象分解為各個(gè)部分分別加以處理，而是在保持事物的整體性的前提下，對(duì)其整體的屬性、功能狀態(tài)及其變化進(jìn)行考察、描述、調(diào)節(jié)、控制，強(qiáng)調(diào)事物發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在矛盾和過(guò)程變化，其實(shí)質(zhì)是一種系統(tǒng)分析和系統(tǒng)控制的方法。中醫(yī)的氣化觀是中醫(yī)整體觀得以形成的根本。
2.2腫瘤得之于“寒”：衛(wèi)氣不得榮養(yǎng)
《靈樞·水脹》篇云：“腸覃何如？岐伯曰：寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，瘜肉乃生?！币馑际钦f(shuō)“腸覃”這種腫瘤的發(fā)生是由于“寒氣”停留到“腸外”，與衛(wèi)氣相互斗爭(zhēng)的緣故。所謂衛(wèi)氣，是古人在“氣一元論”指導(dǎo)下對(duì)人體防衛(wèi)過(guò)程的概括性闡述，從功能上類(lèi)似于西醫(yī)學(xué)的“免疫”。不過(guò)西醫(yī)免疫對(duì)防衛(wèi)過(guò)程的研究貫穿了分解、實(shí)證的還原論特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)把整體的防衛(wèi)過(guò)程不斷打開(kāi)、分解，向器官、細(xì)胞、分子等低層次不斷還原，而中醫(yī)衛(wèi)氣學(xué)說(shuō)則強(qiáng)調(diào)把握人體防衛(wèi)過(guò)程的整體變化及運(yùn)動(dòng)趨勢(shì)，強(qiáng)調(diào)防衛(wèi)的動(dòng)和靜、分布和節(jié)律、狀態(tài)和調(diào)控，具有整體系統(tǒng)觀的特色。中醫(yī)氣化觀和西醫(yī)分解觀的不同是導(dǎo)致中西醫(yī)對(duì)防衛(wèi)過(guò)程理論闡述差異的根本原因。
所謂“寒”實(shí)質(zhì)是“使人寒”，代表這種“氣”能導(dǎo)致“寒”——局部能量缺乏。人體的能量來(lái)源于代謝，能量缺乏意味著代謝低下，供養(yǎng)不足，營(yíng)不得通，衛(wèi)不得充，這就類(lèi)似于軍隊(duì)處在極端惡劣的環(huán)境下，又后勤不繼，缺衣少糧，如此饑渴之兵，凍乏之旅，疲憊之師，又怎么能堪鎮(zhèn)壓和蕩平腫瘤這個(gè)“細(xì)胞社會(huì)叛逆者”的大任呢？！然而，又因?yàn)椤昂畾狻痹谶@兒的原因，衛(wèi)氣不得不繼續(xù)停留在這兒擔(dān)當(dāng)起守衛(wèi)作戰(zhàn)的職責(zé)。如此搏結(jié)日久，正不敵邪，衛(wèi)氣敗降，腫瘤就可能滋生壯大，蔓延發(fā)展。《黃帝內(nèi)經(jīng)》反復(fù)強(qiáng)調(diào)“寒”這個(gè)因素在腫瘤發(fā)生中的地位，如《靈樞·百病始生》曰：“積之所生，得寒乃生，厥乃成積也?！贝颂帯胺e”也是《黃帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)腫瘤的稱(chēng)謂[5]。
2.3中醫(yī)更加看重整體防衛(wèi)和代謝的運(yùn)動(dòng)變化，并非著眼于腫瘤本身
《黃帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)衛(wèi)氣——人體防衛(wèi)過(guò)程以及導(dǎo)致人體防衛(wèi)紊亂的各種因素都進(jìn)行了動(dòng)態(tài)整體的研究，建構(gòu)了以重視和調(diào)控人身防衛(wèi)過(guò)程為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而完整的醫(yī)學(xué)理論體系。診斷上中醫(yī)講求審查氣機(jī)，治療上主張“調(diào)氣”，強(qiáng)調(diào)用針灸藥物等刺激主動(dòng)調(diào)整衛(wèi)氣的狀態(tài)，恢復(fù)人體的協(xié)調(diào)平衡。可見(jiàn)，中醫(yī)對(duì)腫瘤發(fā)生的認(rèn)識(shí)并非著眼于腫瘤本身，而是更看重整體防衛(wèi)過(guò)程的運(yùn)動(dòng)變化，而且強(qiáng)調(diào)人體防衛(wèi)之氣不能祛除腫瘤的根本原因在于“寒”——局部代謝不足，以代謝和防衛(wèi)整體調(diào)控的紊亂來(lái)說(shuō)明腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)理。這為我們從免疫和代謝的角度重新認(rèn)識(shí)腫瘤發(fā)生機(jī)制提供了新的視角和方向[6]。
3.1人體代謝優(yōu)先供給免疫的需要
在生命過(guò)程中，機(jī)體和病原體不斷斗爭(zhēng)的過(guò)程可以說(shuō)伴隨始終。免疫細(xì)胞為了能更好地應(yīng)對(duì)不同種類(lèi)、部位和規(guī)模的病原體入侵，常常要變換不同的工作模式。無(wú)論是免疫細(xì)胞的活化、轉(zhuǎn)運(yùn)，還是免疫細(xì)胞的大量增殖，都需要消耗更多的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。相對(duì)來(lái)說(shuō)，免疫細(xì)胞的活化需要機(jī)體更多地采取分解代謝來(lái)提供活化所必需的能量，免疫細(xì)胞的增殖又是一個(gè)以合成代謝為主的過(guò)程，這同樣需要機(jī)體提供大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。同病原體作戰(zhàn)的迫切需要促使機(jī)體的代謝狀態(tài)從生理狀態(tài)向更適合免疫細(xì)胞所需要的方向轉(zhuǎn)變，這一切改變的過(guò)程都是在機(jī)體精密而有序的調(diào)控下進(jìn)行的，其中免疫與代謝系統(tǒng)之間密切而協(xié)同的相互作用和信號(hào)傳導(dǎo)就成了免疫細(xì)胞有效發(fā)揮作用和機(jī)體生存的關(guān)鍵[7]。代謝與免疫相互作用，互為因果。代謝和免疫之間這種結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)上的緊密精巧的平衡關(guān)系是機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的核心機(jī)制[8]。
3.2免疫細(xì)胞具有和腫瘤細(xì)胞相類(lèi)似的代謝模式
雖然，人類(lèi)很早以前就發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良可以導(dǎo)致免疫抑制，營(yíng)養(yǎng)不良的人群更容易感染甚至死亡，但是，長(zhǎng)期以來(lái)，免疫和代謝的研究學(xué)者們大多各自在各自的領(lǐng)域獨(dú)自進(jìn)行，很少有人關(guān)注到代謝與免疫的相互作用。20世紀(jì)20年代，Otto Warburg的卓越研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞活化時(shí)更多地采取糖酵解作為供能的主要方式，這與一般的細(xì)胞以氧化代謝為主不同，而與癌癥細(xì)胞的代謝模式類(lèi)似，即使在有氧的情況下也是如此，這稱(chēng)之為“瓦氏效應(yīng)(the Warburg effect)”[9]。近年來(lái)的研究表明，單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞在發(fā)揮免疫作用時(shí)都表現(xiàn)出和癌細(xì)胞相似的有氧糖酵解效應(yīng)也就是瓦氏效應(yīng)[10]。
3.3免疫和腫瘤細(xì)胞對(duì)代謝微環(huán)境營(yíng)養(yǎng)和能量的競(jìng)爭(zhēng)
免疫和腫瘤細(xì)胞之所以在有氧條件下，也優(yōu)先采用糖酵解這種獲能方式，這與免疫和腫瘤細(xì)胞都具有快速增殖的特性有關(guān)。糖酵解提供了細(xì)胞快速增殖所需要的碳、草酰乙酸等形成細(xì)胞骨架的原材料，而不只是能量。龐廣昌等[11]指出：“為了滿(mǎn)足細(xì)胞繁殖，其三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物都必須被征用，不再能形成循環(huán)。氧化呼吸鏈和氧化磷酸化也就不能再正常運(yùn)行?！笔聦?shí)上，瓦氏效應(yīng)并非只存在于免疫和腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還存在于胚胎細(xì)胞，“有氧糖酵解實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)”。在免疫與腫瘤細(xì)胞相遇作戰(zhàn)時(shí)，出于細(xì)胞增殖活化的迫切需要，免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞形成了事實(shí)上的對(duì)代謝微環(huán)境能量利用的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，這種競(jìng)爭(zhēng)過(guò)程的失利常常是免疫細(xì)胞不能正常發(fā)揮抗腫瘤作用的重要原因[12]。
3.4腫瘤微環(huán)境的營(yíng)養(yǎng)代謝障礙可以造成免疫細(xì)胞的失能
腫瘤細(xì)胞的增殖常常是以對(duì)周?chē)h(huán)境營(yíng)養(yǎng)的無(wú)限制掠奪為基礎(chǔ)的。腫瘤微環(huán)境以低pH、低氧、高壓為特征，腫瘤周?chē)墚惓６椅蓙y，血管不均勻分布、毛細(xì)血管間距變大、動(dòng)靜脈短路、內(nèi)皮細(xì)胞不完整以及基底膜中斷，血管高滲，最終造成腫瘤間質(zhì)高壓[13]。腫瘤微環(huán)境低pH、低氧、高壓、血管紊亂以及伴發(fā)的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)代謝障礙迫使免疫細(xì)胞代謝重編程，對(duì)免疫細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的正常發(fā)揮具有嚴(yán)重影響，包括抑制局部免疫效應(yīng)細(xì)胞功能、細(xì)胞因子的免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用、抑制性配體受體反應(yīng)以及腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞代謝活性的負(fù)調(diào)節(jié)等[14]。Chang等[15]在腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞的體外共培養(yǎng)體系中發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞對(duì)葡萄糖的代謝競(jìng)爭(zhēng)能夠抑制T細(xì)胞雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路的活化，減少干擾素γ等細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中呈現(xiàn)出低反應(yīng)性。腫瘤微環(huán)境的營(yíng)養(yǎng)代謝限制以及T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的低反應(yīng)能力是腫瘤的顯著特征[16]。
3.5腫瘤微環(huán)境的營(yíng)養(yǎng)代謝障礙甚至可能使免疫細(xì)胞淪落為腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的幫兇
為了適應(yīng)腫瘤微環(huán)境營(yíng)養(yǎng)和氧氣的減少，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞都會(huì)進(jìn)行新陳代謝的相應(yīng)改變，包括激活糖酵解，脂肪酸合成，改變蛋白質(zhì)代謝，這些代謝的變化反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致免疫細(xì)胞的功能重編程，使其抗腫瘤效應(yīng)低下，有時(shí)免疫細(xì)胞甚至?xí)置诩?xì)胞因子協(xié)助腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，淪落為腫瘤的幫兇[12]。研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤微環(huán)境中的一些免疫細(xì)胞可以間接促進(jìn)腫瘤血管新生，如腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）在腫瘤缺氧處聚集并被激活，成為腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶的主要來(lái)源[17]；黑色素瘤中 TAM 可以產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）和花生四烯酸代謝產(chǎn)物并進(jìn)一步誘導(dǎo)分泌白細(xì)胞介素-8（IL-8）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤的血管形成[18]。腫瘤缺氧、乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的微環(huán)境使免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量趨化因子等細(xì)胞因子，這對(duì)促進(jìn)腫瘤血管的形成、腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移起了重要作用[12]。
目前的腫瘤研究及探索，過(guò)分拘泥于腫瘤細(xì)胞本身，而對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的另一方面——機(jī)體紊亂的免疫狀態(tài)甚少顧及，臨床上化療則采取了“殺敵一千、自損八百”的策略，對(duì)機(jī)體本已困窘不堪的免疫更是雪上加霜，并不能解決根本問(wèn)題。未來(lái)我們不但要注意腫瘤局部的處理，更要注意仔細(xì)考察免疫、代謝和腫瘤三者之間相互作用的關(guān)鍵通路[17]，要注意從整體水平上來(lái)認(rèn)識(shí)和調(diào)控代謝和免疫，祛除腫瘤滋生的土壤，從而防止腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
近年來(lái)腫瘤免疫治療逐漸成為腫瘤臨床的一大熱點(diǎn)，顯示出了卓越的臨床療效，不過(guò)目前仍存在很多難解的問(wèn)題[19]，其中最主要的困難在于機(jī)體的防衛(wèi)免疫是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的超級(jí)巨系統(tǒng)，如何評(píng)估、預(yù)測(cè)、選擇合適的治療方法仍然是現(xiàn)代免疫治療的難題，這種困難其實(shí)是來(lái)源于西醫(yī)單純還原的研究方法在復(fù)雜系統(tǒng)領(lǐng)域的失效。在這方面，中醫(yī)倒可以給我們很好的啟示。中醫(yī)治療癌癥過(guò)程中使用的溫補(bǔ)、扶正、活血、化痰等治療方法其實(shí)都是從不同方面對(duì)免疫功能的調(diào)整[20]，并可能改善腫瘤微環(huán)境[21]。中醫(yī)以營(yíng)衛(wèi)氣化學(xué)說(shuō)為基礎(chǔ)，創(chuàng)立了系統(tǒng)的對(duì)防衛(wèi)過(guò)程狀態(tài)評(píng)估、預(yù)測(cè)和調(diào)控的理論，并且以幾千年的臨床實(shí)踐為支撐，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，可以說(shuō)是以系統(tǒng)方法建構(gòu)醫(yī)學(xué)理論的光輝典范[6]。中醫(yī)評(píng)估防衛(wèi)和代謝狀態(tài)的視角和解決問(wèn)題的方法很有可能給未來(lái)腫瘤的免疫治療提供一定的借鑒。中醫(yī)目前最大的問(wèn)題在于中醫(yī)至今仍然不能很好地解讀自己的理論，不能合理闡述《黃帝內(nèi)經(jīng)》為代表的氣化學(xué)說(shuō)，這是導(dǎo)致百年來(lái)中醫(yī)毀譽(yù)參差、困惑艱難、發(fā)展停滯的最根本原因。希望這種情況能早日得以改變。
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原文標(biāo)題：整體觀視角下的腫瘤發(fā)病機(jī)制,發(fā)表于《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》2018年第39卷第5B期（總第581期），6-8,50頁(yè)。
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