對(duì)于病情復(fù)雜的患者，不應(yīng)拘泥于常規(guī)。持續(xù)用美托洛爾并不是急性左心功能衰竭（心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)）的絕對(duì)禁忌證……
作者｜黃文鳳 朱繼紅 北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科
來(lái)源｜急診病例研討會(huì)
患者，女性，79 歲，主因“胸痛、胸悶、氣短 2 日”于 2007 年 8 月 10 日收入急診監(jiān)護(hù)病房。
患者 2 日來(lái)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸痛，為心前區(qū)壓榨樣疼痛，伴胸悶氣短，伴出汗，伴咳嗽咳痰，無(wú)放射痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)心悸，無(wú)黑朦，含服硝酸甘油疼痛緩解不明顯，呼叫 120 送至我院。
既往史：高血壓病 20 年，2 型糖尿病 10 年，慢性腎衰竭 1 年，腹主動(dòng)脈瘤術(shù)后 10 個(gè)月。否認(rèn)藥敏史。
入院查體：T 37.3 ℃，P 98 次/分鐘，R 32 次/分鐘，BP 144/77 mmHg。一般情況差，喘憋貌，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕啰音；心界向左擴(kuò)大，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無(wú)壓痛。雙下肢輕度可凹性水腫。
輔助檢查：全血細(xì)胞分析示 WBC 11.07 × 109 /L，中性百分比 69.9%，HGB 64 g/L，PLT 161 × 109/L。血?dú)夥治鍪?PH 6.986，PCO2 53.5 mmHg，PO2 59.9 mmHg，SaO2 78.4%，HCO3ˉ 12.8 mmol/L。心肌標(biāo)志物示 CK-MB 13.2 ng/ml，MYO > 500 ng/ml，TnI 5.02 ng/ml。生化示 BUN 23.1 mmol/L，CRE 211 μmol/L，Na+ 133.9mmol/L，K+ 6.87 mmol/L， Ca2+ 2.1 mmol/L。血凝分析示 PT 11.2s，F(xiàn)IB 388.54 mg/dl，APTT 28.2 s，D-二聚體 637.622 ng/ml。床旁胸片提示右肺感染并左側(cè)胸腔積液，心電圖示 V4 - 6 導(dǎo)聯(lián) ST 段壓低。
該患者的入院診斷基本上是明確的：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，急性非 ST 段抬高型心肌梗死，心界擴(kuò)大，竇性心律，心功能 Ⅲ 級(jí)（Killip分級(jí)），肺部感染，呼吸衰竭，高血壓病，2 型糖尿病，慢性腎衰竭（氮質(zhì)血癥期），腎性貧血，高鉀血癥，腹主動(dòng)脈瘤術(shù)后。
入院后：給予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣、硝酸異酸梨酯擴(kuò)血管、達(dá)肝素鈉抗凝、氯吡格雷抗血小板、亞胺培南/西司他丁鈉控制感染、胰島素強(qiáng)化控制血糖、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，糾正貧血和電解質(zhì)紊亂等治療。
該患者為老年女性，基礎(chǔ)疾病較多，包括高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎功能不全，出現(xiàn)心功能不全的可能原因?yàn)樾募∪毖?，可能的誘因包括肺部感染、貧血、水負(fù)荷加重等。心力衰竭的治療應(yīng)針對(duì)基本病因，并積極消除誘因。
患者自入院第 2 日開(kāi)始出現(xiàn)急性左心功能不全，心率明顯加快，持續(xù)波動(dòng)在 115～125 次/分鐘之間，給予西地蘭或米力農(nóng)、呋塞米或托拉塞米、硝普鈉或?yàn)趵貭柕戎委熜牧λソ?，并間斷給予美托洛爾 12.5 mg 口服，心率無(wú)明顯下降，心力衰竭反復(fù)發(fā)作。
一
診治經(jīng)過(guò)有問(wèn)題嗎？
入院第 3 日查 BNP 為 2730 pg/ml，第 6 日復(fù)查為 > 5000 pg/ml，提示心力衰竭進(jìn)一步加重。此時(shí)，開(kāi)始持續(xù)靜脈給予美托洛爾，起始劑量為 1 mg/h，根據(jù)心率血壓的水平調(diào)整給藥速度，波動(dòng)在 0.5～3 mg/h 之間，同時(shí)也調(diào)整呼吸機(jī)模式和參數(shù)以及擴(kuò)血管、降壓、強(qiáng)心等藥物的劑量，保持心率在 80～90 次/分鐘、血壓在 120～140/70～80 mmHg 之間，患者病情漸趨平穩(wěn)。
持續(xù)使用 3 天后，換用胺碘酮 1 mg/min 持續(xù)微量泵泵入 6 小時(shí)，之后以 0.5 mg/min 的速度維持，患者的心率再次升至 100～110 次/分鐘之間，心力衰竭癥狀逐漸加重。
使用胺碘酮 3 天后，又更換為美托洛爾注射液，起始劑量仍為 1 mg/min，最大給藥速度達(dá)到 4 mg/h，以該速度持續(xù)使用 10 小時(shí)，仍維持心率在 80～90 次/分鐘之間，并逐漸調(diào)整并停用米力農(nóng)、硝普鈉和烏拉地爾。
第二次靜脈使用美托洛爾長(zhǎng)達(dá) 11 天，在用藥第 8 日，從小劑量（6.25mg，bid）開(kāi)始加用卡維地洛口服，并逐漸減少美托洛爾劑量，3d 后卡維地洛加量至 25 mg，每日兩次，停用美托洛爾?；颊呶丛俪霈F(xiàn)急性左心功能不全發(fā)作，復(fù)查 BNP 為 2140 ng/ml。
二
問(wèn)題出在美托洛爾嗎？
從患者的臨床經(jīng)過(guò)來(lái)看，可診為頑固性心力衰竭，又稱難治性心力衰竭，是指經(jīng)過(guò)各種治療，心衰不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至還有進(jìn)展者，但并非指心臟情況已至終末期不可逆者。對(duì)這類(lèi)患者應(yīng)努力尋找潛在的病因，并設(shè)法糾正，同時(shí)調(diào)整心衰用藥，強(qiáng)效利尿劑和血管擴(kuò)張劑及正性肌力藥物聯(lián)合應(yīng)用等。對(duì)高度頑固水腫也可使用血液濾過(guò)，清除過(guò)多水分，減輕心臟負(fù)荷。其他的治療還包括心臟再同步化、體外機(jī)械輔助裝置以及心臟移植等。
該患者美托洛爾注射液的總用量為 625 mg，每日平均用量 44.6 mg，最長(zhǎng)連續(xù)使用 11 天，給藥起始劑量為 1 mg/h，根據(jù)心率血壓調(diào)整給藥速度，波動(dòng)在 0.5～4 mg/h 之間。已有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí) β 受體阻滯劑對(duì)慢性穩(wěn)定性心力衰竭有效，應(yīng)在洋地黃、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和（或）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑基礎(chǔ)上使用，可降低死亡率，提高生活質(zhì)量。
推薦使用方法為美托洛爾，起初 6.25 mg /次，每日 2～3 次，以后視臨床情況每數(shù)日至一周增加一次劑量，每次增加 6.25～12.5 mg，每日 2～3 次，最大劑量可用至 50～100 mg /次，每日 2 次。美托洛爾緩釋片治療慢性心力衰竭的目標(biāo)劑量為 200 mg/d。
治療心力衰竭時(shí)，采用的是口服 β 受體阻滯劑，而對(duì)于注射液來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)均認(rèn)為應(yīng)禁用于不穩(wěn)定心力衰竭，尤其是急性心力衰竭。該患者反復(fù)出現(xiàn)急性左心功能衰竭，在常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等治療效果欠佳的情況下，持續(xù)靜脈給予足量 β 受體阻滯劑，心力衰竭癥狀漸趨緩解。與胺碘酮相比，美托洛爾是有效的。
由于患者肺部感染控制欠佳、心功能一直波動(dòng)在 Ⅲ～Ⅳ 級(jí)之間，形成呼吸機(jī)依賴，兩次脫機(jī)均未成功。病情穩(wěn)定后，患者轉(zhuǎn)至外院繼續(xù)治療。
三
美托洛爾，你真的了解嗎？
美托洛爾為全球首個(gè)選擇性 β1 受體阻滯劑，于 1969 年在瑞典的 Hassle 實(shí)驗(yàn)室研發(fā)成功，自 1975 年阿斯利康公司以美托洛爾商品名上市以來(lái)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于高血壓、缺血性心臟病、慢性穩(wěn)定性心力衰竭、心律失常等多種心血管疾病患者的治療中。臨床上最常用的劑型是酒石酸美托洛爾片。除普通片劑外，還有美托洛爾的緩釋片、控釋片以及注射液，貼劑尚在研發(fā)中。
美托洛爾注射液為無(wú)色澄明液體，主要在肝臟代謝，靜脈給藥后大約 95% 藥量在 72 小時(shí)內(nèi)以原型及無(wú)活性代謝產(chǎn)物由尿液排出。本品在血漿中約 12% 與血漿蛋白結(jié)合，能通過(guò)血腦屏障，亦能穿過(guò)胎盤(pán)及經(jīng)過(guò)乳汁排泄，腦脊液中的濃度為血漿濃度的70%。靜注本品分布半衰期大約是 12 分鐘。血漿半衰期 4.5 小時(shí)，起效時(shí)間 5 分鐘，作用達(dá)峰時(shí)間 10 分鐘，作用衰減時(shí)間1小時(shí)，持續(xù)時(shí)間 4～6 小時(shí)。
● 美托洛爾靜脈給藥必須緩慢（0.5～1 mg/min），以免出現(xiàn)心律、血壓及心搏出量的急劇變化，并在心電圖與血壓的密切觀察下使用。 下列情況不應(yīng)立即用注射液：心率小于 70 次/分鐘，收縮壓小于 110 mmHg，Ⅰ 度房室傳導(dǎo)阻滯。預(yù)
● 防和治療確診或可疑急性心肌梗死患者的心肌缺血、快速心律失常緊急治療：美托洛爾成人劑量 5 mg，稀釋后緩慢靜脈注射，如病情需要可相隔 5 分鐘重復(fù)注射，直至總劑量達(dá) 15 mg。之后可給予口服制劑維持。
● 誘導(dǎo)麻醉或麻醉期間出現(xiàn)心律失常時(shí)，采用緩慢靜脈注射，成人 2 mg，可以重復(fù)注射 2 mg，必要時(shí)最大總量為 10 mg。靜脈注射時(shí)易引起嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩與低血壓，甚至虛脫和心臟停搏，必須十分謹(jǐn)慎，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、劑量和注射速度，出現(xiàn)明顯的心動(dòng)過(guò)緩與低血壓時(shí)即須停止注射，可用阿托品 1～2 mg 靜脈注射，必要時(shí)可使用升壓藥如阿拉明或去甲腎上腺素，亦可用胰高血糖素 1～5 mg 靜脈注射。
四
使用美托洛爾注射液是另辟蹊徑
該患者在反復(fù)出現(xiàn)進(jìn)行心力衰竭時(shí)，持續(xù)靜脈使用美托洛爾注射液是另辟蹊徑?？紤]該患者對(duì)該治療有效的可能原因有：
① 靜脈給予足量的美托洛爾阻斷 β 受體后，可拮抗交感神經(jīng)興奮帶來(lái)的一系列不良反應(yīng)，而交感神經(jīng)興奮性的增高正是心力衰竭代償?shù)闹匾獧C(jī)制；
② 抗心肌缺血的作用，可減少梗死面積，挽救更多的瀕死心肌細(xì)胞，改善心功能儲(chǔ)備；
③ 患者處于急性應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)兒茶酚胺大量釋放，使用足量的美托洛爾后，可阻斷 β 受體的激活，減弱兒茶酚胺的心臟毒性作用；
④ 靜脈用美托洛爾，可根據(jù)心率和血壓隨時(shí)調(diào)整給藥速度，使心率維持在理想水平，延長(zhǎng)心臟舒張期，改善冠狀動(dòng)脈供血，并降低心肌耗氧量；
⑤ 該患者為急性非 ST 段抬高型心肌梗死，合并有心力衰竭、肺部感染、呼吸衰竭，處于室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)甚至猝死的高危期，給予足量的美托洛爾后，可發(fā)揮美托洛爾良好的抗心律失常作用，提高室顫閾值，降低猝死的危險(xiǎn)；
⑥ 患者因呼吸衰竭而行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定行鎖骨下靜脈置管并監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，外周還有數(shù)個(gè)輸液通道，同時(shí)還保留尿管和胃管，因住在重癥監(jiān)護(hù)病房無(wú)家人陪同，故患者處于一種極度“不舒適”的狀態(tài)，會(huì)出現(xiàn)焦慮或抑郁，而美托洛爾為脂溶性，使用后可使足夠的藥物透過(guò)血腦屏障阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的β受體，并拮抗外周兒茶酚胺的作用。
靜脈用美托洛爾的不良反應(yīng)發(fā)生率約為 10%，通常與劑量有關(guān)，靜脈給藥不能耐受的主要原因有血壓下降（3.7% ）、心率下降（3.4%）、血壓合并心率下降（1.2%）及其他原因（1.2% ）。該患者反復(fù)發(fā)生急性心力衰竭而且靜脈持續(xù)使用了大量的美托洛爾，尚未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，關(guān)鍵在于密切監(jiān)測(cè)病情變化和聯(lián)合使用其他的積極治療措施。
五
經(jīng)驗(yàn)小結(jié)
對(duì)于病情復(fù)雜的患者，不應(yīng)拘泥于常規(guī)。持續(xù)用美托洛爾并不是急性左心功能衰竭（心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)）的絕對(duì)禁忌證；對(duì)于病情危重者，在密切監(jiān)測(cè)下，聯(lián)合其他藥物，可以安全使用美托洛爾注射液，并未加重心力衰竭。
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