額顳葉變性（FTLD）是一組以額顳葉萎縮為主要病理表現(xiàn)的臨床綜合征，本文綜述了3種不同的臨床綜合征的臨床表現(xiàn)、病理、基因?qū)W表現(xiàn)、檢查方法以及治療進(jìn)展，該文發(fā)表于最新一期的Semin Neurol雜志。
額顳葉變性主要包括三種疾?。盒袨樽儺愋皖~顳葉癡呆（bvFTD）以及原發(fā)性進(jìn)行性失語（PPA）的兩種類型：非流利性/語法錯(cuò)亂性（nfvPPA）和語義性(svPPA)。
三種類型在微觀病理學(xué)方面有相互重合的部分，但在行為、執(zhí)行功能、語言和疾病早期運(yùn)動(dòng)功能損害方面表現(xiàn)不盡相同，每一種類型在神經(jīng)影像學(xué)上都有獨(dú)特的表現(xiàn)。
總體來說，F(xiàn)TLD是由于tau蛋白、TDP-43蛋白、肉瘤融合蛋白（FUS）以及p62雙肽蛋白聚集所致。
臨床診斷
額顳葉變性選擇性地累及特定的神經(jīng)解剖網(wǎng)絡(luò)，bvFTD、nfvFTD、svPPA等神經(jīng)變性均是從一特定的區(qū)域開始，通過一種類似朊蛋白樣的方式累及其他的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，形成每一種疾病特定階段的特異性的臨床特征。
臨床診斷的過程旨在明確每一種亞型綜合征，然后再推斷可能的蛋白病理類型以及可能的基因突變。該種方法能夠提供更加準(zhǔn)確的預(yù)后判斷，更加有針對性的治療。
左側(cè)半球?yàn)橹餍秃陀覀?cè)半球?yàn)橹餍偷幕颊咧g有顯著的差異。右側(cè)半球萎縮為主型的患者（bvFTD以及r-svPPA）傾向于出現(xiàn)情緒冷淡和疏遠(yuǎn)、家庭關(guān)系受影響，伴有異常行為（通常被認(rèn)為是精神癥狀）。左側(cè)半球?yàn)橹餍偷幕颊咦钪饕憩F(xiàn)為語言功能障礙（表2）。
表2. 臨床表型和內(nèi)表型
臨床綜合征
最早期癥狀
早期患者或家屬關(guān)心的癥狀
行為癥狀
認(rèn)知功能
運(yùn)動(dòng)功能
最早萎縮的腦區(qū)
常見的病理表現(xiàn)
bvFTD
淡漠
脫抑制
對自身或他人的關(guān)注喪失
中年危機(jī)
情緒障礙
精神癥狀
淡漠
脫抑制
失去同情心
強(qiáng)迫行為
口欲增強(qiáng)
焦慮
詞匯生成差
情景記憶差
任務(wù)轉(zhuǎn)換差
MND
帕金森綜合癥
前扣帶回
前島葉（R>L）
異質(zhì)性很高
Tau與TDP-43差不多
FUS和UPS很少
nfvPPA
非流利性語言
AOS（言語失用）
找詞困難
語速緩慢或言語不利
晚期：
淡漠和脫抑制
坐立不安
攻擊
語言功能損害
執(zhí)行功能損害
情景記憶差
與PSPS與CBS顯著相關(guān)
島蓋部
前運(yùn)動(dòng)皮層
補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)
前背側(cè)核
島葉
Tau>TDP-43
30%患者伴有AD病理改變
r-svPPA
情緒冷淡和疏遠(yuǎn)
不典型的抑郁
激惹
古怪的穿著
冷淡和疏遠(yuǎn)
人格改變加重
情緒障礙
脫抑制
飲食習(xí)慣改變
睡眠障礙
失去同情心
抑郁
面容失認(rèn)
情緒差
語詞強(qiáng)迫
語義記憶差
視覺警覺性增加
很少
少部分患者伴有MND
右側(cè)前顳葉
杏仁核
TDP-43
很少為TAU
33%患者伴有AD病理改變
l-svPPA
命名性失語
忘記詞語的意義
找詞困難
飲食習(xí)慣改變
睡眠障礙
抑郁
語義性失語
表層失語癥
語言情景記憶缺失
極少
少數(shù)患者伴有MND
左側(cè)顳葉
杏仁核
TDP-43
很少為TAU
33%患者伴有AD病理改變
行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）
bvFTD主要表現(xiàn)為行為癥狀。由于早期的退行性變發(fā)生在腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（VMPFC）、前扣帶回皮質(zhì)（ACC）以及島葉前部等邊緣葉結(jié)構(gòu)，因此早期的癥狀包括社會(huì)脫抑制，缺乏動(dòng)力（淡漠）以及缺乏同情心等。
患者家屬可能通常認(rèn)為患者對家庭失去興趣、抑郁或者患了精神病。脫抑制的癥狀可能從輕度的不合適行為（如擁抱街上的行人）至違反社會(huì)習(xí)俗的行為（如對他們的體重進(jìn)行評論）。
缺乏同情心是比較突出的癥狀，患者可能會(huì)對他們的配偶的急性疾病視而不見。特殊的飲食癖好也開始出現(xiàn)，如僅吃單一顏色的食物；有些患者可能會(huì)傾向選擇高碳水化合物的食物，如糖類和薯?xiàng)l等。
強(qiáng)迫行為可以從輕度的簡單重復(fù)性動(dòng)作至更為復(fù)雜的強(qiáng)迫癥。隨著背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）發(fā)生神經(jīng)退行性變，開始出現(xiàn)執(zhí)行功能的改變、工作記憶受損、注意力轉(zhuǎn)換障礙等。
此外，還存在一種緩慢進(jìn)展型bvFTD，Chris Kipps以及 John Hodges等人稱之為「擬表型」，這不同于基于簡單診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上的經(jīng)典型bvFTD。
這種亞型的bvFTD患者在執(zhí)行以及其他功能方面的損害可能略輕，萎縮的程度也較輕或者幾乎沒有萎縮。有一些這樣的患者主要表現(xiàn)為精神癥狀，盡管其也有可能由C9Orf72突變所致。
1/7的bvFTD患者會(huì)出現(xiàn)MND，其表型與散發(fā)性MND相似，但通常早期不會(huì)出現(xiàn)下肢無力。由于在病理學(xué)方面，F(xiàn)TD-MND與TDP-43B型以及C9Orf72突變有很強(qiáng)的相關(guān)性（表3），籍此可與不伴MND的患者相區(qū)分。
C9Orf72是bvFTD-MND一種最常見的致病基因，大約占家族性患者的1/3，但其在歐洲更常見，在亞洲相對少見。
表3. 臨床病理相關(guān)性
臨床綜合征
特征性的臨床病理相關(guān)性
bvFTD
Tau:
帕金森綜合征常見（包括CBS）；
對稱性額顳葉萎縮；與泛素蛋白病理型相比出現(xiàn)更多的紋狀體萎縮和白質(zhì)異常
MAPT突變
TDP-43 B 型:
與bvFTD-MND相關(guān)；帕金森綜合征
輕度不對稱性額顳葉，枕葉和小腦萎縮
C9Orf72突變
更少見的基因：TARDBP，DCTN1
TDP-43 D型
BvFTD(伴或不伴MND)，Paget 骨病；
VCP基因
FUS：
年輕起病，與bvFTD-MND相關(guān)，精神癥狀
FUS突變
UPS：
CHMP2B突變
其他與TDP-43蛋白病理相關(guān)的基因：
UBQLN2,OPTN,hnRNPA1以及A2B1
nfvPPA
TDP-43 A型：
帕金森綜合征常見
不對稱額頂葉和基底節(jié)萎縮
GRN突變
Tau：
與言語失用明顯相關(guān)
通常伴CBS或PSP
l-svPPA
TDP-43 C型：
運(yùn)動(dòng)障礙少見，合并自身免疫性疾病和左利手
左側(cè)前顳葉萎縮為主
大部分為單一病理改變，很少有突變基因
r-svPPA
TDP-43 C型：
運(yùn)動(dòng)障礙少見，合并自身免疫性疾病和左利手
右側(cè)前顳葉萎縮為主
大部分為單一病理改變，很少有突變基因
非流利性原發(fā)性進(jìn)行性失語（nfvPPA）
nfvPPA是一種在語言結(jié)構(gòu)和運(yùn)用方面出現(xiàn)障礙的典型綜合征。特征性的表現(xiàn)包括非流利性語言表達(dá)，語法錯(cuò)亂以及言語失用?；颊吣軌蚶斫庠~語或者物體的意思，但是對更加復(fù)雜的句子理解存在障礙。
受累的神經(jīng)解剖網(wǎng)絡(luò)包括優(yōu)勢半球的額葉島蓋部，以及其與補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)之間的連接、前運(yùn)動(dòng)皮層和島葉等。
因此，早期出現(xiàn)的癥狀包括語速減慢、找詞困難、言語表達(dá)和句子的長度減少。當(dāng)額葉島蓋部與補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)之間聯(lián)系被破壞時(shí)，會(huì)出現(xiàn)言語失用（即組織語言功能障礙）。
此外，當(dāng)出現(xiàn)左側(cè)額葉島蓋部以及DLPFC、島葉、前上顳葉、優(yōu)勢半球扣帶回以及胼胝體受累時(shí)，會(huì)出現(xiàn)包括簡單詞語在內(nèi)的語法錯(cuò)亂的癥狀，即語詞功能和詞形的疏漏和錯(cuò)誤。
與bvFTD患者相比，nfvPPA患者會(huì)先于他們認(rèn)識到自己癥狀的存在，并且能夠保持正常的社會(huì)禮儀規(guī)范。但當(dāng)疾病進(jìn)展至對側(cè)的額葉區(qū)域時(shí)，患者最終也會(huì)出現(xiàn)行為的紊亂。
此外，nfvPPA患者還會(huì)同時(shí)合并皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（CBS）或者進(jìn)行性核上性麻痹綜合征（PSPS），可能是由于4-重復(fù)tau蛋白病變所致，盡管CBS也可能由于TDP-43A型病理所致，伴或不伴有GRN突變。
語義性原發(fā)性進(jìn)行性失語（svPPA）
兩種svPPA綜合征的亞型均存在語義的缺陷，但語言流利性完整。但l-svPPA患者早期出現(xiàn)的癥狀為詞匯意義理解障礙，而r-svPPA患者出現(xiàn)的為有關(guān)人臉的識別和情緒表達(dá)理解缺陷。
癥狀出現(xiàn)與最早期的顳極前側(cè)萎縮相關(guān)，隨后才會(huì)出現(xiàn)額葉，島葉以及海馬前部損害。
l-sv PPA的早期特征包括找詞困難尤其是名詞而不是動(dòng)詞?；颊邥?huì)使用總稱代替特定的事物（如用動(dòng)物代替貓），最終出現(xiàn)對大多數(shù)名詞都只能稱呼為東西。
在晚期，詞語意義的缺失開始變得很明顯，患者對于常用物體的識別很困難。而與此相比，r-svPPA患者最主要表現(xiàn)為行為方面，主要是因?yàn)槠溆野肭驗(yàn)橹鞯奈s，而后期會(huì)出現(xiàn)語言的障礙。
r-sv PPA患者早期會(huì)出現(xiàn)同情心缺失、情緒超然等表現(xiàn)，但通常診斷會(huì)被延誤，因其會(huì)被誤診為精神疾病。
有些患者的手法癥狀會(huì)是熟悉人物面孔識別障礙，是由于面部感知覺嚴(yán)重缺陷所致。在svPPA的中期階段，神經(jīng)退行性變開始累及對側(cè)半球，兩種svPPA類型的患者在癥狀和萎縮方面均趨于一致（圖2）。
圖2. 額顳葉變性綜合征自然病史.
帕金森綜合征的癥狀
大約1/5的bvFTD患者在首次就診時(shí)會(huì)伴隨有帕金森綜合征的表現(xiàn)。bvFTD和nfvPPA患者中帕金森綜合征的表現(xiàn)更明顯，通常有tau蛋白病理改變，MAPT以及GRN基因突變，但這些不會(huì)影響患者的生存率。
大部分患者表現(xiàn)為強(qiáng)直型（60%），其余的患者表現(xiàn)為震顫。SvPPA患者很少會(huì)出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)。
如果FTLD患者早期出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)，考慮診斷為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征以及PSPS。不同于典型的帕金森病患者，PSPS患者通常表現(xiàn)為軸性肌強(qiáng)直，而四肢較少受累，沒有震顫。典型的PSPS患者早期會(huì)出現(xiàn)跌倒和上視困難。
皮質(zhì)基底節(jié)綜合征的典型表現(xiàn)為失用（尤其是足部），肢體鏡像現(xiàn)象，注意力缺失，肌張力障礙以及肌陣攣等。皮質(zhì)受累的癥狀可能與bvFTD和nfvPPA患者表現(xiàn)有重疊。
伴有帕金森綜合征的FTLD可由于特定的基因突變所致，包括MAPT以及GRN。GRN基因突變?nèi)毕菔怯捎陬w粒前體蛋白單倍體缺失所致，平均發(fā)病年齡為59歲，MAPT突變發(fā)病更早，為49歲。
兩種突變類型的患者診斷后的平均生存期為7年。此外，GRN突變的患者在疾病早期可能表現(xiàn)為不對稱的癥狀，表現(xiàn)類似與CBS；而MAPT患者起病為對稱性肌強(qiáng)直，很少為典型的CBS表現(xiàn)。
MRI成像方面，GRN突變的患者通常表現(xiàn)為不對稱萎縮，并且累及頂葉皮層，白質(zhì)異常高信號較為常見。MAPT突變的患者中，通常為對稱性萎縮，且頂葉常不受累。
另一個(gè)與帕金森綜合征癥狀和MND出現(xiàn)相關(guān)的基因突變?yōu)門ARDBP，這是一種少見的基因突變，僅在意大利-法國后裔中有報(bào)道，此種類型中靜止性震顫的表現(xiàn)可能更常見。C9Orf72和 FUS突變也與帕金森綜合征表現(xiàn)相關(guān)，但其更主要表現(xiàn)為MND的運(yùn)動(dòng)癥狀。
一種更為有意思且獨(dú)特的帕金森綜合征成為關(guān)島肌萎縮側(cè)索硬化帕金森綜合征復(fù)合疾病（ALS-PDC），其是家族性的，但迄今沒有明確遺傳性或環(huán)境相關(guān)的病因，其發(fā)病率也在逐漸下降。
臨床上表現(xiàn)為肌強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)遲緩，以及非致殘性的動(dòng)作性震顫。56%的患者會(huì)出現(xiàn)腎臟上皮細(xì)胞線性沉著癥。
其他檢查方法
除了詳細(xì)的病史和體格檢查可提供最有用的診斷信息外，對疑似FTLD的患者還需進(jìn)行的檢查包括神經(jīng)心理學(xué)檢查以及頭顱結(jié)構(gòu)性MRI檢查。
神經(jīng)心理學(xué)檢查可用于驗(yàn)證認(rèn)知功能缺陷的病史。其在bvFTD或r-svPPA疾病早期可能不會(huì)有顯著的異常，因?yàn)檫@兩種疾病大部分表現(xiàn)為行為癥狀。對于nfvPPA和l-svPPA患者需要進(jìn)行特殊的語言功能檢查。
一般來說，bvFTD患者會(huì)存在執(zhí)行功能障礙，svPPA患者會(huì)有語言功能障礙，可通過面對面命名測試證實(shí)。nfvPPA患者語言輸出流利性，詞語生成，以及理解復(fù)雜句法功能障礙。
FTLD重要的檢查方法之一是腦結(jié)構(gòu)性MRI檢查。不同臨床綜合征，同一臨床綜合征不同基因突變的患者其萎縮的類型不同。臨床醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)觀察這些MRI檢查的結(jié)果，而不應(yīng)該僅僅只是依靠放射科醫(yī)生的印象。
此外，MRI可有助于排除其他認(rèn)知和行為異常的原因，如腫瘤，血管病，朊蛋白病以及副腫瘤綜合征。
與MRI表現(xiàn)相比，F(xiàn)TLD患者的腦電圖基本沒有特征性的改變，除了輕度的額葉慢波。FTLD患者的功能靜息態(tài)成像，如代謝相關(guān)的PET成像，SPECT以及功能MRI檢查可以突出受損的腦網(wǎng)絡(luò)的變化。
另一種成像方法DTI可以反映白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的完整性。FTLD患者早期即可出現(xiàn)白質(zhì)纖維束受累，即使是在無癥狀的突變基因攜帶者中也會(huì)存在，相比于容積MRI能夠提供更加準(zhǔn)確的信息。
也有有關(guān)FTLD患者液體生物標(biāo)志物，如血和腦脊液標(biāo)志物的研究。對于疑似常染色體顯性基因突變需要檢測基因突變，如對于FTLD-tau蛋白病理型，尤其是CBD和PSP患者，重要的危險(xiǎn)因素之一是組蛋白1單體型。
最佳的研究用腦脊液生物標(biāo)志物是tau:Aβ1-42比率，F(xiàn)TLD患者該指標(biāo)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AD患者。
分子PET對于檢測淀粉樣蛋白病理十分重要。目前臨床指南推薦下列三類患者可接受分子PET檢查：（1）年齡
因此，該檢查可有助于鑒別AD和bvFTD，或鑒別lvPPA和nfvPPA，或用于明確雙重病理改變。不久的未來將會(huì)有針對tao蛋白的PET成像，目前尚沒有針對TDP-43或者FUS的PET。
診斷標(biāo)準(zhǔn)
2011年對FTLD的bvFTD和PPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，旨在提高診斷的準(zhǔn)確性（表4）。然而，還存在改善標(biāo)準(zhǔn)的空間，隨著時(shí)間推移，可能需要將分子PET成像結(jié)果也納入其中。
表4. bvFTD,nfvPPA和svPPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)
綜合征
可能的/臨床診斷
很可能的/影像學(xué)支持診斷
明確的/病理或基因證實(shí)的診斷
排除性標(biāo)準(zhǔn)
BvFTD
下述幾點(diǎn)至少滿足三點(diǎn)：
早期行為脫抑制
早期淡漠
早期缺乏同情心
早期執(zhí)拗，重復(fù)行為，沖動(dòng)
飲食行為改變或口欲增強(qiáng)
執(zhí)行為主的認(rèn)知功能障礙
滿足下列所有：
符合可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)
知情者提供的認(rèn)知功能下降或者CDR,FAQ證實(shí)的下降
影響符合bvFTD表現(xiàn)（額葉或前顳葉萎縮）
滿足下列所有：
符合可能的/很可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)
病理證實(shí)，或出現(xiàn)已知的突變基因
不能由其他診斷很好解釋的功能缺損（如退行性，非退行性，或精神疾?。?div style="height:15px;">
