疼痛是一種多維的主觀體驗過程，包括痛感覺分辨組分和痛情緒組分，前者負(fù)責(zé)編碼和感受疼痛刺激的屬性（刺激的性質(zhì)、強(qiáng)度及位置等），后者負(fù)責(zé)編碼疼痛刺激所引起的負(fù)性情緒（厭惡、焦慮、恐懼以及迫切想終止疼痛刺激的愿望等）。痛感覺分辨組分的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展，但痛情緒組分的研究相對滯后。越來越多的研究證據(jù)表明，慢性疼痛患者所經(jīng)受的痛情緒折磨比疼痛本身要更為嚴(yán)重，并且疼痛引起的負(fù)性情緒常?？蛇M(jìn)一步加重患者的疼痛感受，使患者飽受身心雙重折磨。本文結(jié)合文獻(xiàn)擬就痛情緒的大腦調(diào)控神經(jīng)回路及其機(jī)制作一綜述。
前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）位于前囟附近，緊鄰大腦半球內(nèi)側(cè)面，在立體結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)不規(guī)則的形態(tài)。在解剖結(jié)構(gòu)上，ACC與其他諸多中樞核團(tuán)存在直接或間接的纖維聯(lián)系，如丘腦、杏仁核、海馬及皮質(zhì)的其他區(qū)域。在功能上，大量研究證實ACC參與情感調(diào)節(jié)、動機(jī)形成、恐懼記憶形成、藥物成癮、自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)等一系列復(fù)雜生理過程的調(diào)控。
臨床研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除ACC可以減輕患者的痛負(fù)性情緒，如焦慮、恐懼及偏執(zhí)妄想等。大量動物實驗結(jié)果同樣支持ACC參與疼痛情緒的調(diào)控:損毀ACC在減輕動物急性疼痛反應(yīng)的同時，還可削弱動物的痛覺厭惡反應(yīng)。神經(jīng)影像學(xué)和電生理研究發(fā)現(xiàn)，外周的傷害性刺激可增加人體ACC中神經(jīng)元的興奮性，且其程度與機(jī)體所感受到的痛負(fù)性情緒程度呈正相關(guān)。上述研究均提示，ACC參與痛相關(guān)負(fù)性情緒的中樞調(diào)控過程。
現(xiàn)有的研究證據(jù)表明，感覺傳導(dǎo)通路中突觸的可塑性是慢性疼痛產(chǎn)生與維持的關(guān)鍵機(jī)制，可發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)的各個水平，包括外周感覺神經(jīng)、脊髓和高位中樞。興奮性氨基酸，尤其是谷氨酸在ACC突觸傳遞和信號處理過程中具有重要作用。特異性阻斷大鼠ACC內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受體可顯著削弱足底注射甲醛誘導(dǎo)的條件性位置回避行為（formalin-induced conditioned place avoidance，F(xiàn)-CPA），并降低ACC腦區(qū)c-fos的表達(dá)，而阻斷α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體或海人藻酸受體則沒有這樣的效果。因此，ACC內(nèi)谷氨酸能突觸傳遞通過NMDA受體的活化參與痛相關(guān)負(fù)性情緒反應(yīng)的形成與調(diào)控。
進(jìn)一步研究表明，NMDA受體活化后耦聯(lián)激活環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，后者經(jīng)cAMP/蛋白激酶A和胞外信號調(diào)節(jié)激酶調(diào)節(jié)的表達(dá)，的表達(dá)與痛相關(guān)的情緒反應(yīng)等直接相關(guān)。此外，外周慢性炎性痛可導(dǎo)致ACC內(nèi)兩種NMDA受體亞型（NR2A和NR2B）上調(diào)，易化突觸傳遞過程從而增強(qiáng)ACC內(nèi)神經(jīng)元的興奮性，提示NR2A和NR2B亞型均參與痛覺相關(guān)負(fù)性情緒的形成和維持過程。
先前研究證實，外周傷害性刺激引起的脊髓背角絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的激活在中樞敏化及病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中具有重要的作用。鑒于此，Cao等先后觀察了MAPK家族中胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2和p38MAPK在痛厭惡情緒調(diào)控中的作用：大鼠足底注射甲醛誘導(dǎo)ACC腦區(qū)ERK1/2和P38MAPK的活化表達(dá)上調(diào)，ACC注射ERK1/2或P38MAPK抑制劑可劑量依賴地削弱甲醛誘導(dǎo)的條件位置回避行為。MAPK家族中另外兩個成員（c-Jun氨基末端激酶和ERK5）是否同樣參與了ACC腦區(qū)對痛厭惡情緒的調(diào)控，需要進(jìn)一步的研究加以證實。
蛋白激酶（protein kinase M zeta，PKMζ是非典型蛋白激酶C亞型。不同于其他蛋白激酶C亞型，PKMζ僅具有典型蛋白激酶C羧基末端的催化結(jié)構(gòu)域，缺乏具有自身抑制作用的氨基末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，因此，PKMζ—經(jīng)合成即具有激酶活性在疼痛領(lǐng)域，最新研究發(fā)現(xiàn)ACC微量注射PKM（特異性抑制劑zeta假底物抑制肽可抑制神經(jīng)損傷誘發(fā)的ACC神經(jīng)元長時程增強(qiáng)的維持和改善神經(jīng)病理性疼痛所引起的痛厭惡情緒。因此，PKMζ在ACC神經(jīng)元突觸可塑性和痛情緒維持過程中起著至關(guān)重要的作用，其具體機(jī)制可能與ACC神經(jīng)元突觸后膜上谷氨酸受體1的插入有關(guān)。
此外，除了神經(jīng)元，ACC腦區(qū)中膠質(zhì)細(xì)胞及其活化后所釋放的炎癥因子可能也參與了痛負(fù)性情緒的形成過程，最新的一項臨床研究結(jié)果顯示，神經(jīng)病理性疼痛患者給予小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素能夠有效緩解持續(xù)性疼痛所引起的負(fù)性情緒，這一作用是否與ACC腦區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞的活性變化相關(guān)，值得進(jìn)一步研究。
杏仁核又稱杏仁復(fù)合體，是邊緣系統(tǒng)的一個重要核團(tuán)，包括基底外側(cè)核（basolateral amygdaloid nucleus，BLA）和中央杏仁核（central amygdaloid nucleus，CeA）。大量研究已經(jīng)證實杏仁核不僅參與記憶的形成、行為的引發(fā)和自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)，同時也是機(jī)體的情緒整合中樞，負(fù)責(zé)將來自內(nèi)外環(huán)境的感覺信息在下意識水平整合成情緒反應(yīng)的初始動力，進(jìn)而投射到皮質(zhì)、下丘腦及腦干諸核團(tuán)，形成意識水平的情感以及軀體和內(nèi)臟的情緒反應(yīng)。
最近，越來越多的證據(jù)支持杏仁核參與痛情緒組分的編碼和調(diào)制過程。電生理研究結(jié)果顯示，傷害性刺激可激活杏仁核神經(jīng)元。功能磁共振研究表明，杏仁核神經(jīng)元的興奮性可因疼痛刺激而產(chǎn)生變化。動物實驗更進(jìn)一步揭示了杏仁核對痛情緒信息的整合機(jī)制。當(dāng)將足底注射甲醛作為化學(xué)性軀體傷害性刺激時，可增加BLA處c-fos mRNA的表達(dá)，而CeA處卻無明顯增加相反，腹膜內(nèi)注射乙酸產(chǎn)生化學(xué)性內(nèi)臟傷害性刺激卻僅誘導(dǎo)CeA處的c-fosmRNA表達(dá)增加。
這一結(jié)果提示，不同性質(zhì)的疼痛刺激作用于不同的杏仁核核團(tuán)。進(jìn)一步深人研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)注射興奮性氨基酸化學(xué)性毀損BLA或CeA均明顯抑制F-CPA的形成，即痛厭惡情緒的形成。但是，僅僅毀損CeA卻不能抑制腹膜內(nèi)注射乙酸誘導(dǎo)的條件性位置回避。據(jù)此分析，軀體性痛厭惡信息自脊髓背角傳入，經(jīng)由外側(cè)丘腦傳遞至大腦皮質(zhì)（如SI區(qū)、sII區(qū)及島葉皮質(zhì)區(qū)），整合處理完畢后到達(dá)BLA，再經(jīng)過CeA完成痛情緒信息的整合處理過程。另一方面，內(nèi)臟性痛厭惡信息的傳導(dǎo)主要通過脊髓-臂旁核-杏仁核傷害性感受通路或孤束核-CeA通路直接與CeA相連，但與BLA無直接聯(lián)系。
目前認(rèn)為，杏仁核神經(jīng)元突觸可塑性的改變是慢性疼痛誘發(fā)負(fù)性情緒反應(yīng)的主要機(jī)制。在多種不同模式中，杏仁核均呈現(xiàn)高度的可塑性，如高頻電刺激、藥物誘導(dǎo)刺激及行為引起的長期突觸傳遞的改變。在大鼠關(guān)節(jié)炎模型中，疼痛誘導(dǎo)厭惡行為出現(xiàn)的同時，BLA神經(jīng)元發(fā)生以下改變：谷氨酸能突觸傳遞增強(qiáng)、動作電位發(fā)放率增高、突觸后電位峰閾值降低。這些變化提示，外周炎性痛可導(dǎo)致BLA神經(jīng)元突觸傳遞的增強(qiáng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制BLA谷氨酸能突觸傳遞顯著減輕實驗動物的痛厭惡行為學(xué)表現(xiàn)。CeA神經(jīng)元在慢性疼痛狀態(tài)時同樣可發(fā)生可塑性變化。
代謝性谷氨酸受體1/5受體激動劑及代謝性谷氨酸受體5選擇性激動劑均可增強(qiáng)正常動物CeA神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)。另外，關(guān)節(jié)炎大鼠CeA注射代謝性谷氨酸受體1/5受體激動劑可易化疼痛反應(yīng)，而注射代謝性谷氨酸受體5的選擇性激動劑則無該易化效應(yīng)。代謝性谷氨酸受體1拮抗劑對正常動物CeA神經(jīng)元對疼痛刺激的反應(yīng)無明顯作用，卻可以降低關(guān)節(jié)炎動物神經(jīng)元的興奮性。因此，代謝性谷氨酸受體1功能的改變參與了CeA神經(jīng)元的中樞敏化過程。
終紋床核（bed nucleus of the striaterminalis，BNST）是邊緣系統(tǒng)重要結(jié)構(gòu)之一，參與內(nèi)分泌、內(nèi)臟活動、應(yīng)激反應(yīng)以及性行為等多種生理活動的調(diào)節(jié)。解剖學(xué)研究表明，BNST直接或間接接收脊髓背角、下丘腦腹內(nèi)側(cè)及杏仁核的傷害性感受信息傳入，提示BNST可能參與痛情緒信息的處理。Deyama等[25]通過核團(tuán)毀損和CPA實驗發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)毀損BNST顯著抑制FCPA和乙酸誘導(dǎo)的條件性位置回避，但是卻并不影響甲醛和乙酸所引起的疼痛行為學(xué)表現(xiàn)，即BNST在痛情緒的形成過程中起重要作用，但是并不參與痛感覺的形成。
BNST尤其是腹側(cè)部分（vBNST），密集地分布著去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維。Fendt等的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠暴露于狐貍氣味的環(huán)境中，可增加去甲腎上腺素的釋放，而BNST核團(tuán)注射α2腎上腺素受體激動劑可樂定能夠抑制這一激素釋放過程，同時減輕大鼠狐貍氣味暴露所引起的恐懼僵直行為學(xué)表現(xiàn)。此外，Delfs等報道，毀損或者vBNST核團(tuán)注射α2腎上腺素受體激動劑均能削弱阿片藥物戒斷所致的條件位置回避行為，提示vBNST處的去甲腎上腺素傳遞對于負(fù)性情緒（如恐懼、焦慮和厭惡情緒）的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。
研究表明，vBNST上去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞通過β腎上腺素受體作用于F-CPA及乙酸誘導(dǎo)的條件性位置回避。在體微透析實驗發(fā)現(xiàn)，大鼠足底注射甲醛或腹膜內(nèi)注射乙酸均可導(dǎo)致vBNST上胞外去甲腎上腺素水平升高；vBNST注射β腎上腺素受體詰抗劑噻嗎洛爾可劑量依賴性地減輕條件位置回避行為，但是對疼痛感覺行為學(xué)表現(xiàn)無明顯影響。這一研究結(jié)果提示，β腎上腺素受體介導(dǎo)的vBNST去甲腎上腺素傳遞增加是痛相關(guān)負(fù)性情緒產(chǎn)生與維持的重要機(jī)制之一。鑒于β腎上腺素受體可與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合從而激活蛋白激酶A，那么β腎上腺素受體-蛋白激酶A信號通路是否參與痛情緒的調(diào)控過程?Deyama等研究表明，vBNST注射特異性蛋白激酶A抑制劑——Rp-cAMPS可逆轉(zhuǎn)vBNST注射異丙腎上腺素和足底注射甲醛所致的條件性位置回避行為，提示vBNST上蛋白激酶A的活化可能通過增加β腎上腺素能遞質(zhì)的釋放參與痛相關(guān)負(fù)性情緒的調(diào)控。
中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）是中樞內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)中起核心作用的核團(tuán)，處在承上啟下的關(guān)鍵部位。此外，另有研究表明，PAG也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中執(zhí)行防御反應(yīng)和負(fù)性情緒調(diào)控的重要部位。PAG廣泛地接收來自于邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)纖維投射，如CeA、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等，并且PAG還發(fā)出神經(jīng)纖維投射至脊髓神經(jīng)元從而調(diào)控恐懼、厭惡等情緒的行為學(xué)表達(dá)。Carrive等[則的研究表明，處于條件性恐懼狀態(tài)時，大鼠PAG腹外側(cè)區(qū)中Fos蛋白陽性表達(dá)數(shù)量顯著增加。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)PAG神經(jīng)元在疼痛引起的負(fù)性情緒狀態(tài)下亦可大量激活，Lei等通過F-CPA實驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)大鼠處于痛覺刺激條件性匹配的環(huán)境中時，PAG中Fos蛋白表達(dá)顯著增加。最近一項系統(tǒng)性回顧分析也進(jìn)一步證實，PAG是痛相關(guān)負(fù)性情緒調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的重要一環(huán)。我們的最新研究結(jié)果提示，PAG注射zeta假底物抑制肽能夠有效緩解甲醛痛相關(guān)的厭惡情緒，但是鑒于zeta假底物抑制肽的藥物靶點目前尚存在爭議，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。
內(nèi)側(cè)丘腦神經(jīng)元接受來自于脊髓背角的神經(jīng)纖維投射，傷害性感受信息可自脊髓背角經(jīng)由脊髓丘腦束傳至內(nèi)側(cè)丘腦，隨后投射至皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，如ACC。借助于條件位置回避實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)毀損內(nèi)側(cè)丘腦可減輕腹膜內(nèi)注射乙酸所致的疼痛感覺，但是對條件位置回避行為并無顯著影響，即內(nèi)側(cè)丘腦并不參與痛情緒的形成和維持。
Jiang等最近研究了另外兩個重要腦區(qū)——前邊緣皮質(zhì)和下邊緣皮質(zhì)是否參與了F-CPA的形成，結(jié)果顯示前邊緣皮質(zhì)在痛厭惡情緒形成過程中起到了重要的作用。
綜上所述，慢性疼痛常常伴隨著心理、情緒障礙，痛負(fù)性情緒給患者造成的身心傷害遠(yuǎn)比疼痛本身更為嚴(yán)重。以往對疼痛的研究大都圍繞痛感覺分辨信息的傳遞和調(diào)控，而對于痛情緒的研究進(jìn)展相對緩慢。鑒于大腦的各個腦區(qū)之間存在痛感覺和痛情緒的相互分工與相互聯(lián)系，研究痛相關(guān)負(fù)性情緒的中樞調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及其具體分子機(jī)制對于慢性疼痛的治療和患者生活質(zhì)量的改善具有重要意義。
中國神經(jīng)時訊整理 來源：國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志
聯(lián)系客服
