神經(jīng)保護治療的現(xiàn)狀
大多數(shù)被動物實驗證實有效的神經(jīng)保護藥在臨床試驗中都以失敗告終。有多種原因，如試驗條件的差異、具體臨床情況的不同、療效參數(shù)評價以及臨床前與臨床研究數(shù)據(jù)之間藥代動力學和毒性作用的區(qū)別等，可用來解釋這種分歧?。隨著對神經(jīng)損傷發(fā)病機制了解的深入，神經(jīng)保護的概念也隨之發(fā)展。以往，神經(jīng)保護治療的目標是挽救神經(jīng)元，現(xiàn)在看來這種觀點是不全面的，因為神經(jīng)損傷涉及神經(jīng)膠質(zhì)、血管以及特定的細胞和組織，也就是所謂的“神經(jīng)血管單元”。更多的研究結果提示，抑制單一的致病介質(zhì)似乎收效甚微，特別是這種介質(zhì)在卒中發(fā)病后極早期產(chǎn)生和起作用時。因此，更為合理的思路應該是：同時抑制多種機制或作用于一條共同通路，或者更加特異性地保護一些基本成分，如細胞膜，這樣可能更為有效。鑒于神經(jīng)損傷后神經(jīng)保護作用的局限性，將來的臨床研究應集中在增加神經(jīng)可塑性以及改善遠期臨床轉(zhuǎn)歸方面。雖然卒中發(fā)病后最初數(shù)天內(nèi)的恢復很可能源于水腫的消退和(或)缺血半暗帶的再灌注，但此后的恢復很大程度上取決于神經(jīng)可塑性。因此，與神經(jīng)保護相比，神經(jīng)修復策略的治療時間窗可能更寬。神經(jīng)損傷后的恢復是一個復雜和動態(tài)的過程，突觸可塑性與神經(jīng)損傷后的行為改變和功能恢復改變有關。增加樹突分支和棘的密度是腦內(nèi)神經(jīng)元環(huán)路重組的潛在形態(tài)學策略。許多藥物，如胞磷膽堿可促進上述變化。胞磷膽堿能增加神經(jīng)元細胞膜磷脂的合成，在腦缺血時具有抗凋亡和神經(jīng)可塑性作用。另外，胞磷膽堿是唯一在Ⅲ期臨床試驗中證實具有神經(jīng)保護和神經(jīng)修復作用的藥物。較寬的治療時間窗、充分的生物利用度、良好的血腦屏障穿透性以及優(yōu)異的安全性，使胞磷膽堿成為一種有前景的神經(jīng)保護和神經(jīng)修復藥物。
胞磷膽堿的生物學效應、藥代動力學和安全性
胞磷膽堿也被稱為胞苷二磷酸膽堿，是一種由核糖、胞嘧啶、焦磷酸鹽和膽堿組成的單核苷酸(圖1)。人體內(nèi)的磷脂主要包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。作為細胞膜結構的組成成分，它們是細胞膜行使功能，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、維持膜相關酶活性、耦聯(lián)受體和細胞內(nèi)信號以及神經(jīng)沖動傳導等方面必不可少。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，80％的磷脂合成是由胞磷膽堿濃度改變調(diào)控的，而且胞磷膽堿的形成是磷脂酰膽堿通過Kennedy循環(huán)合成過程的限速步驟。外源性給予胞磷膽堿可加快磷脂合成，促進受損細胞表面和線粒體膜的迅速修復，維持細胞膜的完整性和細胞能量代謝。胞磷膽堿是一種生物利用度超過90％的水溶性化合物。外源性胞磷膽堿進入體內(nèi)后，很快分解為膽堿和胞苷，它們穿過血腦屏障，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重新合成胞磷膽堿。在健康志愿者中，膽堿和胞苷水平在注射后30 min達峰值，并且其循環(huán)濃度在此后6 h持續(xù)增高。放射性示蹤劑研究表明，口服的胞磷膽堿能被迅速而完全地吸收，在腸壁內(nèi)被水解為膽堿和胞苷，它們進入各種利用胞磷膽堿作為介質(zhì)的生物合成通路，與靜脈注射胞磷膽堿具有相同的生物利用度和相似的藥代動力學特征。外源性胞磷膽堿廣泛分布于皮質(zhì)、白質(zhì)和中樞灰質(zhì)核團內(nèi)，其消除極為緩慢，每天通過尿液、糞便和呼吸途徑排泄少量。
胞磷月日堿的毒性極低。在臨床前研究中，致死性口服劑量甚至無法被確定，因為在可能的最大口服劑量下沒有出現(xiàn)動物死亡，在嚙齒動物和狗中進行的亞急性和慢性毒理實驗均未觀察到毒性作用。一項大規(guī)模藥物監(jiān)督研究在4 191例急性缺血性卒中患者中分析了口服胞磷膽堿(500 4 000 mg／d)的安全性，僅3l例患者觀察到37次不良反應，其中以神經(jīng)系統(tǒng)相關癥狀最為常見，其次為胃腸道癥狀，沒有患者因為不良反應而停藥。
作用機制
眾多動物實驗和臨床研究證實，胞磷膽堿在腦缺血發(fā)病最初數(shù)小時內(nèi)具有神經(jīng)保護作用，而在亞急性期(數(shù)天至數(shù)周)則具有增強神經(jīng)可塑性和神經(jīng)修復作用。這些作用主要是通過下列機制實現(xiàn)的：通過增加磷脂酰膽堿修復神經(jīng)元細胞膜；通過增加乙酰膽堿、兒茶酚胺的合成穩(wěn)定神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)；減少缺血腦組織的游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)聚積；促進腦組織能量代謝。
3.1 神經(jīng)元細胞膜修復
腦組織優(yōu)先利用膽堿合成乙酰膽堿，這會限制用于磷脂酰膽堿合成的膽堿量。當乙酰膽堿的需求增加或者膽堿貯備降低時，神經(jīng)元細胞膜中的磷脂會被代謝分解以提供必需的膽堿。外源性給予胞磷膽堿能促進受損細胞膜和線粒體膜迅速修復，維持神經(jīng)元細胞膜結構和功能的完整性，下調(diào)磷脂酶防止凋亡性和壞死性細胞死亡。在卒中亞急性期，為了支持神經(jīng)生成、軸突芽生以及突觸生成，對磷脂合成的需求極大。外源性給予胞磷膽堿可加快磷脂合成和神經(jīng)元修復。卒中亞急性期接受胞磷膽堿處理的動物，運動功能恢復更好。與生理鹽水對照組比較，大鼠永久性大腦中動脈閉塞24 h時用胞磷膽堿處理并持續(xù)28 d，能改善神經(jīng)功能并增強樹突的復雜性和提高棘的密度，提示胞磷膽堿治療可改善未受損和功能聯(lián)系腦區(qū)的神經(jīng)元可塑性，促進功能恢復。
3.2神經(jīng)遞質(zhì)生成
乙酰膽堿是一種介導學習、記憶和其他多種神經(jīng)功能的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿能神經(jīng)通路損傷和乙酰膽堿釋放減少是卒中后認知障礙的一個重要促進因素。胞磷膽堿在乙酰膽堿的生物合成中充當一種膽堿供體。卒中模型動物研究表明，給予胞磷膽堿可增加膽堿能神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，并改善動物的注意、學習和記憶功能。多巴胺是一種涉及運動、注意和其他多種功能的神經(jīng)遞質(zhì)。胞磷膽堿可增加多巴胺合成，并可能通過促進酪氨酸羥化酶活性抑制神經(jīng)末梢的多巴胺再攝取。另外，動物實驗還發(fā)現(xiàn)，胞磷膽堿能增加大鼠皮質(zhì)和下丘腦去甲腎上腺素釋放。
3.3減少FFA聚積
在缺血神經(jīng)元中，細胞能量障礙和ATP耗竭會導致細胞膜磷脂酰膽堿分解為FFA。FFA可介導額外的組織損傷。FFA被代謝為毒性氧化代謝產(chǎn)物和自由基，也能使線粒體氧化磷酸化解耦聯(lián)。實驗研究證實，外源性給予胞磷膽堿可刺激磷脂酰膽堿合成和減少FFA釋放。另外，胞磷膽堿還能穩(wěn)定攜帶谷氨酸轉(zhuǎn)運體蛋白的脂筏，從而促進興奮毒性谷氨酸從突觸裂隙的清除。
3.4促進腦組織能量代謝
胞磷膽堿對腦細胞膜ATP酶和能量代謝所需酶類，尤其是琥珀酸脫氫酶和檸檬酸合成酶具有保護作用，對蛋白質(zhì)和核酸代謝也具有保護作用，能增加特定腦區(qū)RNA的生物合成。全腦缺血大鼠大腦皮質(zhì)葡萄糖攝取率顯著降低，而胞磷膽堿能顯著抑制這種降低，提示其在缺血情況下能改善腦組織的能量代謝。實驗性局灶性缺血再灌注研究亦顯示，胞磷膽堿能提高缺氧狀態(tài)下的能量代謝率，大劑量胞磷膽堿可顯著改善缺血動物的神經(jīng)功能，該作用與胞磷膽堿改善腦組織代謝以及參與腦細胞膜磷脂合成有關。
臨床應用
4.1缺血性卒中
S孤研和Wilterdink舊馴的匯總分析納入了10項試驗總共2 279例患者，其中8項試驗在缺血性卒中患者中進行，另外2項在腦出血患者中進行。匯總分析表明，口服或靜脈注射胞磷膽堿組長期隨訪時的死亡或殘疾風險較安慰劑組顯著降低(57.0％對67.5％，OR=0．64，95％C／O．54～0．77，P<0．000 01)。其中樣本量最大(n="">100)的4項缺血性卒中患者試驗的結果一致，治療效果有顯著統(tǒng)計學意義：胞磷膽堿574／1 048(54．8％)對安慰劑500／773(44.7％)(OR=0.70，95％C／0.58～0.85，P<0.000 3)。安全性分析表明，以所有試驗在隨訪結束時報告的死亡計算的病死率顯示，胞磷膽堿無不良影響。為了最大限度地確定口服胞磷膽堿的益處，="" 6valos等對4項美國試驗中個體患者水平的數(shù)據(jù)進行了合并分析。僅納入基線時神經(jīng)功能缺損顯著[國立衛(wèi)生研究院卒中量表(nationfl="" institutes="" of="" health="" stroke="" scale，nihss)評分≥8分)]以及卒中前功能狀態(tài)良好[改良№量表(modified="" rⅲlkiil="" score，mrs)評分0～1分)]的患者，主要終點指標為3個月時nihss評分0一1分、barthel指數(shù)≥95分以及mrs評分0—1分。結果表明，口服胞磷膽堿組總體恢復率顯著高于安慰劑組(25．2％對20．2％，08=""><0．003 4)。胞磷膽堿的總體安全性與安慰劑相似。因此認為，在中到重度卒中發(fā)病24="">
最近的一項大樣本藥物監(jiān)督研究表明，在4 191例接受口服胞磷膽堿治療的急性缺血性卒中患者中，無論是在早期(發(fā)病24 h內(nèi))還是晚期(發(fā)病24 h后)開始治療，患者在治療6周后的所有臨床轉(zhuǎn)歸指標均得到顯著改善(P<0．05)；與在6周時結束治療的患者相比，持續(xù)治療超過12周的患者能進一步獲益；另外，大劑量組(≥2 000=""><0．001)。這些匯總分析提示，胞磷膽堿對急性和亞急性卒中患者有一定的益處。然而，仍然需要大樣本隨機試驗進行前瞻|生驗證。國際胞磷膽堿急性卒中試驗(international citicoline="" trial="" on="" acute="" stroke，icius)舊。將在中到重度(基線nihss評分≥8分)大腦中動脈供血區(qū)急性缺血性卒中患者中評價胞磷膽堿的療效，患者在發(fā)病24="" h內(nèi)隨機接受胞磷膽堿(前3="" d="" 1∥12="" h，靜脈注射，然后改為口服，共持續(xù)6周)和安慰劑治療，在90="" d時評價對總體恢復(nihss評分≤1分，改良p,mlkin量表評分≤1分，barthel指數(shù)i="">95分)的影響。
4.2腦出血
動物模型研究已證實了胞磷膽堿對腦出血的治療益處。為了評價胞磷膽堿治療腦出血患者的安全性和有效性，Secades等舊糾進行了一項先導性隨機雙盲安慰劑對照試驗。38例發(fā)病6 h內(nèi)的腦出血患者隨機分組后接受胞磷膽堿(1 000 mg，口服)或安慰劑治療，為期2周。兩組之間的不良反應發(fā)生率無顯著差異，安慰劑組有1例、胞磷膽堿組有5例患者在發(fā)病3個月時能夠生活自理(mRS評分≤2分)(OR=5．38，95％C／0．55～52．4)。這項初步試驗表明，胞磷膽堿對于腦出血患者是一種安全的藥物，而且有增加患者功能獨立的趨勢。
4.3認知障礙
阻斷磷脂酰膽堿合成本身就足以導致細胞死亡，而阿爾茨海默病(Al eirner。s disease，AD)患者腦組織缺乏磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺，胞磷膽堿可糾正這種腦細胞膜損傷。另外，AD患者存在膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，胞磷膽堿可通過增加乙酰膽堿合成來提供治療作用。動物實驗證實，胞磷膽堿能對抗海馬內(nèi)注射B．淀粉樣蛋白誘導的神經(jīng)元變性，凋亡細胞數(shù)量顯著減少，記憶保存能力顯著改善。
目前，在胞磷膽堿治療認知障礙方面已進行過許多研究。Fioravanti和Yanagi進行的Cochrane評價納入了14項試驗總共1 051例患者，認為有證據(jù)表明胞磷膽堿對記憶、行為和總體功能(而不是注意)至少有短到中期的益處。
4.4腦外傷
胞磷膽堿能通過恢復損傷部位的血流促進腦外傷患者的記憶恢復。在一項單盲隨機試驗中，216例腦外傷患者隨機分組接受常規(guī)治療或常規(guī)治療+胞磷膽堿，胞磷膽堿組認知和運動功能改善的患者更多，而兩組之間的病死率無顯著差異協(xié)。對包括從創(chuàng)傷性昏迷到腦震蕩后綜合征患者在內(nèi)的一系列研究表明，胞磷膽堿對腦外傷治療有益，其作用包括加快腦水腫消退、提早恢復意識、縮短住院天數(shù)、促進運動和記憶功能恢復以及改善生活質(zhì)量。
4.5帕金森病
帕金森病以紋狀體和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性為特征。胞磷膽堿可提高酪氨酸羥化酶活性和增加多巴胺釋放，已在多種帕金森病動物模型中證實有益。早期進行的一些小樣本開放性和對照試驗提示，胞磷膽堿對帕金森病患者有潛在的益處。左旋多巴與胞磷膽堿聯(lián)合應用可顯著減少左旋多巴用量，從而將其不良反應降至最低限度。然而，尚缺乏設計嚴謹?shù)拇髽颖驹囼灐?/span>
4.6青光眼和缺血性視神經(jīng)病
青光眼是老年人失明的主要原因，它是一種以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡為特征的神經(jīng)變性疾病，部分可能是由眼壓增高導致的視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜后結構缺血性損傷介導的。Parisi對青光眼患者進行為期60 d的口服或肌注胞磷膽堿治療并應用圖形視網(wǎng)膜電圖和視覺誘發(fā)電位檢測發(fā)現(xiàn)，患者視網(wǎng)膜功能和視覺神經(jīng)通路傳導功能顯著改善，延長胞磷膽堿治療8年可穩(wěn)定或改善青光眼患者的視覺功能障礙。非動脈炎缺血性視神經(jīng)病是一種慢性小動脈病變引起的眼內(nèi)視神經(jīng)的缺血性損傷。最近一項在26例患者中進行的隨機開放標簽試驗發(fā)現(xiàn)，胞磷膽堿組患者視力改善而且視覺誘發(fā)電位增強。另外，胞磷膽堿還能顯著改善弱視患者的視力，以及修復各種原因所造成的視神經(jīng)損傷，對改善患者視神經(jīng)功能有確切療效。
展望
胞磷膽堿治療神經(jīng)損傷的有效性和安全性已得到大量臨床實踐和循證醫(yī)學證據(jù)的證實，成為一種有前途的神經(jīng)保護和神經(jīng)修復藥物。動物實驗表明，胞磷膽堿聯(lián)合溶栓藥㈦1或其他神經(jīng)保護藥能顯著縮小梗死體積，聯(lián)合治療策略應成為將來的研究方向之一。另外，鑒于其良好的安全性，應進行大樣本研究來評價胞磷膽堿在院前急救時超早期應用的可行性和有效性，有望為缺血性卒中的急性期治療帶來新的希望。由于口服制劑的生物利用度高，藥代動力學特征與靜脈給藥相似，胞磷膽堿特殊的神經(jīng)修復作用以及長期用藥為患者帶來的益處，將使胞磷膽堿口服制劑成為臨床應用的主要劑型。
作者：張茁 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
聯(lián)系客服
