簡介
理解感染性休克
感染性休克是一種分布性休克，尤其是血管麻痹性休克，由誘導性NO合成酶的激活產(chǎn)生，導致血管平滑肌細胞擴張和超極化，使其對α -腎上腺素能刺激反應(yīng)降低。這通常引起全身性低血壓，并隨之造成器官灌注障礙。低血壓是感染性休克患者死亡最重要的決定因素。低血壓的程度和持續(xù)時間很重要。較短的低血壓持續(xù)時間(< 15分鐘)通常耐受性良好;然而，長期低血壓只會逐漸增加器官功能障礙的發(fā)展和死亡風險?；谶@一認識，我們認為感染性休克患者管理的首要任務(wù)是恢復血流動力學和最初的宏觀血流動力學，也許在復蘇的直接階段的第一個血流動力學變量是MAP。然而，重要的是要了解幾個生理因素參與了MAP的控制。
根據(jù)歐姆定律，通過電路的壓力下降作為流量和阻力的函數(shù);一般來說，我們不測量或考慮器官血流的返流壓。在正常情況下，當其小動脈和小動脈張力超過腔內(nèi)壓力時，流向外周的血流停止。不同血管床的臨界閉合壓力(Pcc)不同，但健康個體的集中血管參數(shù)約為40毫米汞柱。這很重要，因為MAP-Pcc代表了實際的器官輸入壓力。在非常低的壓力狀態(tài)下，如膿毒癥，Pcc往往相同或略高于這些特定床的組織或靜脈壓。重要的是，如膿毒癥的情況，如果Pcc變化很大，器官灌注壓可能與MAP無關(guān)。遺憾的是，在復蘇過程中，在床邊常規(guī)測量Pcc是非常困難的。然而，背壓很少是中心靜脈壓(CVP)，也不會像正壓通氣那樣人為增加CVP，在一個恒定的MAP下導致血流減少。
然而，體循環(huán)壓力測量對于鑒別低血壓的原因是有用的。在大多數(shù)情況下，低血壓與心輸出量減少有關(guān)。然而，在液體復蘇的膿毒癥患者中，即使動脈壓降低，心輸出量也經(jīng)常升高。醫(yī)生必須知道我們應(yīng)該采取什么決定因素來改善感染性休克患者的MAP，我們有兩個最初的選擇:1)靜脈輸液(IV)和2)血管升壓藥物。到目前為止，治療這些病人的方法還沒有什么新東西，但也許我們一直以來的治療方法并不是最好的，循證醫(yī)學正在教導我們。
感染性休克時液體管理的重要方面
多年來，靜脈輸液已被用于改善低血壓患者的MAP。2001年，Rivers博士提出了一種感染性休克管理方案，即給予30ml /kg的晶體溶液，以實現(xiàn)初始血流動力學穩(wěn)定，作為早期目標定向治療的一部分。然而，在2014年至2017年期間，一些研究如ProMISe、ARISE、ProCESS和PRISM研究者表明，使用如此數(shù)量的液體進行早期目標定向治療并不優(yōu)于更保守的治療。在膿毒性休克復蘇中，適當?shù)难a液一直是一個有爭議的話題。目前拯救膿毒癥運動(SSC)指南建議給予30ml /kg的液體(盡管這是基于低質(zhì)量證據(jù)的“弱”建議)不能適用于所有患者，特別是患有心血管功能障礙或慢性腎病等共病的患者。雖然這一亞組患者可能受益于液體沖擊，但液體沖擊的量需要個性化。除此之外，并不是所有的病人都處于相同的階段或處于相同的條件下;其中一些已經(jīng)被處理過了，在我們接收它們的時候可能會有液體超負荷;在這些情況下，靜脈輸液不是一種合適的策略。液體過度復蘇的并發(fā)癥進一步延遲了器官恢復，延長了ICU和住院時間，增加了死亡率。這是一個事實，既存的心血管狀況仍然是未知的，直到在沒有確切病史的情況下進行超聲心動圖檢查。超聲設(shè)備在許多急診科和重癥監(jiān)護室并不容易獲得，或者工作人員在使用方面沒有接受過培訓。因此，在急診室和ICU中，在有監(jiān)護的臨床監(jiān)測下逐步進行液體復蘇，并在靜脈輸液后開始使用血管升壓藥物，將是解決感染性休克患者低血壓的一種有用和實用的方式。
即使經(jīng)過幾十年的研究，監(jiān)測液體反應(yīng)的設(shè)備和操作仍然是難以捉摸的。各種監(jiān)測技術(shù)已在臨床環(huán)境中得到測試和應(yīng)用，以評估和監(jiān)測準確或接近準確的給藥液量。隨著新的、微創(chuàng)的、實時的、可復制的監(jiān)測技術(shù)的出現(xiàn)，人們對危重病人的生理學有了更好的了解，在更均勻的人群中進行研究，以及超聲波的使用，已有研究表明，動態(tài)血流動力學指標比心率、血壓等靜態(tài)指標更能預(yù)測液體反應(yīng)性。由于這些進展，人們一直在尋求更多更準確地知道哪些病人可以真正從輸液中受益，以盡可能少的量獲得答案。這一事實與最著名的感染性休克患者管理指南(如SSC指南)的建議形成鮮明對比，SSC指南繼續(xù)建議至少給予30 ml/kg的晶體。這就提出了這個建議是否對所有患者都有效的問題。一個尺碼適合所有人嗎?雖然協(xié)議指導我們應(yīng)該遵循的步驟，以管理我們的病人，他們需要定制。膿毒癥具有多種表型，無論是休克患者還是非休克患者;因此，趨勢是根據(jù)我們所擁有的資源，尋求盡可能個性化的治療方法。
偶爾，低血容量和外周血管張力的降低是感染性休克的兩種主要病理生理機制。在這種背景下，當膿毒癥和感染性休克患者進入急診室/ICU時，伴隨著液體復蘇，通常會開始使用血管升壓藥物。盡管文獻和SSC指南現(xiàn)在建議早期使用血管加壓藥，但尚不清楚如何早期使用血管加壓藥。
對于感染性休克和脫水的病人，毫無疑問，液體不足必須補充。例如，可能有嘔吐、腹瀉、晚期毛細血管滲漏、大面積燒傷、多尿期急性腎損傷、糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)等癥狀的患者，都需要一定程度的液體復蘇。當病人出現(xiàn)等容時，情況就更加復雜了。我們的想法是使用一種戰(zhàn)術(shù)，讓我們知道他是否能盡快從輸液中受益，因為隨著時間的推移，對輸液作出反應(yīng)的血流動力學特性會減弱，即使患者在執(zhí)行不同的策略時似乎對液體有反應(yīng)。很多情況下，我們可以在不進行進一步監(jiān)測的情況下進行初始液體負荷300- 500ml來評估可能的反應(yīng)，但在此之后，更應(yīng)該重視給藥，以避免不必要的、往往是有害的給藥。對腹內(nèi)壓升高或ARDS患者靜脈輸液可能反應(yīng)的評估和解釋可能更加復雜，包括更具體的操作。
在CLOVERS試驗中，液體限制組和液體自由組在90天的全因死亡率相似。然而，患者在接受1-3升液體治療后被隨機分為兩組。兩組嚴重事件發(fā)生率相似。遺憾的是，在隨機化之前，沒有人評估他們的容量反應(yīng)程度;因此，在自由輸液組中，許多容積無反應(yīng)的患者接受了大量的液體，而在限制輸液組中，許多容積有反應(yīng)的患者沒有接受大量液體。
對循環(huán)休克患者進行靜脈輸液的唯一原因是增加對容量有反應(yīng)的患者的平均全身充注壓力，這樣心輸出量也會增加。然而，所有輸液患者的平均體壓升高。Guerin等人表明，液體增加了所有患者的平均體循環(huán)壓，無論心輸出量是否也增加;他們還發(fā)現(xiàn)，靜脈回流壓力梯度僅在前負荷反應(yīng)患者中增加。另一方面，Monge García等人發(fā)現(xiàn)，那些在給藥前增加心輸出量的患者，在給予容量負荷后，計算出的SVR下降。這可能由于交感神經(jīng)張力降低和潛在的血液稀釋降低層流阻力。因此，只有當心輸出量的增加超過血管舒縮性張力的降低時，輸液才可能對MAP的增加有潛在的有利作用。在膿毒性休克中，許多患者由于先前的液體復蘇(或甚至沒有液體復蘇)而出現(xiàn)高心輸出量，因此使用這一論點來補充更多的液體可能是值得懷疑的。
感染性休克復蘇時血管升壓藥的使用
在膿毒癥引起的低血壓休克的復蘇開始時，使用血管加壓藥似乎是一個更合適的策略，因為膿毒癥休克患者的血管張力有改變，理論上，通過使用兒茶酚胺或非兒茶酚胺類血管加壓藥改善血管張力，它可以恢復。至少宏觀血流動力學方面，包括CENSER在內(nèi)的多項研究表明，血管加壓藥使用的越早，血流動力學結(jié)果越好，存活時間越長，包括心源性肺水腫和心律失常的發(fā)生率越低。
早期給予血管加壓藥，最好是在診斷感染性休克后的第一個小時，可能有多模式作用?？梢鹎柏摵珊托妮敵隽康脑黾樱瑴p少前負荷依賴，有助于提高中心靜脈壓、左心室舒張末期面積、舒張末期總?cè)莘e、E波等參數(shù)，這些參數(shù)均為前負荷參數(shù)。這可能是由于從內(nèi)臟循環(huán)到下腔靜脈的血容量再分配，增加了前負荷，就像靜脈輸液一樣，將血容量從非應(yīng)激狀態(tài)轉(zhuǎn)移到應(yīng)激狀態(tài)。這似乎有助于感染性休克患者，感染性休克患者的非應(yīng)激容量異常增加，并有進一步補液過量的風險。除去甲腎上腺素的升壓作用增加左室后負荷外，與去甲腎上腺素不同，去甲腎上腺素具有β -腎上腺素能肌力作用，從而改善左室射血分數(shù)或速度時間積分(VTI)等收縮功能指標。這可以通過兩個潛在的主要參與機制: 1)作用于早期未下調(diào)的心肌β1受體; 2)通過增加DAP使冠狀動脈灌注壓升高。
另一方面，早期應(yīng)用血管加壓素可以使MAP達到一定的值，這個值根據(jù)患者的不同而有所不同，但可以重新招募塌陷的毛細血管，不僅可以改善血流動力學，而且有利于器官流動，從而使不同器官的組織氧飽和度達到。因此，所有這些潛在的好處，最大限度地減少了對過量液體復蘇的需要，這大大減少了液體超載的可能性，并增加了生存的機會。在SOAP研究中顯示，液體超載是這些患者28天死亡率的最大決定因素之一。Ospina等人證明，延遲使用血管加壓藥(D-VPs)(即去甲腎上腺素)可導致某些患者在頭8小時內(nèi)給藥液量高達50 ml/kg，如果單靠液體恢復MAP和血流。這些D-VPs患者的生存率低于那些接受早期血管升壓藥物(VE-VPs)的患者。他們還顯示，在血管加壓啟動階段，以及復蘇的前8小時(1100[500-1900]vs 2600[1600-3800] mL, p < 0.001)，靜脈血栓- vp患者接受的復蘇液顯著減少。盡管急性腎功能衰竭的發(fā)展和/或?qū)δI臟替代治療的需求沒有什么不同。然而，ve - vp與vp后8和24小時的凈流體平衡顯著降低有關(guān)。與D-VPs相比，VE-VPs與死亡風險顯著降低相關(guān)(HR 0.31, CI95% 0.17-0.57;P < 0.001)。在包括接受血管升壓藥物治療<6 h[44]的患者后，這種相關(guān)性也得到了維持。
為了支持這些最近的發(fā)現(xiàn)，最近的SSG hour-1 bundle現(xiàn)在建議，當液體給藥不足以達到血流動力學復蘇目標時，在第一個小時內(nèi)應(yīng)用血管加壓藥。在最近發(fā)表的一份報告中，34位專家提出建議，在液體復蘇完全結(jié)束之前盡早開始使用血管升壓藥物。這樣的實踐距離實施還很遙遠，因為大多數(shù)重癥醫(yī)生只有在完全液體復蘇或確定已實現(xiàn)前負荷獨立后才開始使用血管加壓藥。早期血管加壓治療可能對早期感染性休克有益的機制包括早期糾正全身低血壓和預(yù)防器官灌注過低時間延長?；仡櫺匝芯勘砻?，感染性休克初期低血壓的程度和持續(xù)時間是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。從一項回顧性研究中可以明顯看出，在復蘇的前6小時內(nèi)啟動NE，與延遲啟動相比，達到65mmhg的MAP目標的時間更短。
感染性休克的低血壓患者應(yīng)盡快開始使用去甲腎上腺素有著多個重要的原因。
——膿毒性休克顯示，當NE啟動并輸液時，達到MAP > 65mmhg的時間明顯短于僅當30 mL/kg結(jié)晶物未能達到目標MAP時啟動NE的時間。如前所述，早期NE輸注可通過多種機制增加心輸出量。
——對于嚴重低血壓的患者，早期給藥NE可通過增加器官灌注壓和降低交感神經(jīng)張力來招募微血管和改善微循環(huán)。
——早期給藥應(yīng)防止液體超載。
——因此，早期應(yīng)用NE可以改善低血壓感染性休克患者的預(yù)后。
Permpikul等人(CENSER試驗)發(fā)現(xiàn)，在感染性休克早期使用去甲腎上腺素時，早期使用去甲腎上腺素組從急診室到達到使用去甲腎上腺素的中位時間顯著縮短(93比192分鐘;P < 0.001)。早期去甲腎上腺素組6小時休克控制率顯著高于早期去甲腎上腺素組(118/155[76.1%]比75/155 [48.4%];P < 0.001)。在28天，兩組之間的死亡率沒有發(fā)現(xiàn)差異。早期去甲腎上腺素組的心源性肺水腫和新發(fā)心律失常發(fā)生率較低。顯然，長期低血壓與較差的預(yù)后相關(guān)。歷史上，早期使用NE在膿毒癥復蘇中，如果沒有足夠的液體復蘇來支持循環(huán)血容量，可能會導致病理性微血管收縮。Elbouhy等人在感染性休克患者的急診室中開始使用5μg/min的NE，并進行液體復蘇。達到目標MAP > 65mmhg的時間為2 h，而晚期血管加壓組為3 h，液體復蘇30 ml/ kg后給予NE。根據(jù)目前的證據(jù)，臨床數(shù)據(jù)支持感染性休克患者早期使用血管加壓藥。然而，對于最佳的開始時間并沒有達成共識。如果在初始靜脈輸液5-10毫升/公斤后，患者血壓仍然很低，我們建議開始使用NE。
一項對2,849名感染性休克患者的國際多中心回顧性分析表明，在開始輸液后1 - 6小時開始NE治療可能會有更好的結(jié)果。這些結(jié)果與近期CRT單中心獲得的結(jié)果形成對比，在診斷感染性休克狀態(tài)后，早期25分鐘(20-30)分鐘開始NE治療獲得的最佳結(jié)果，與晚期組120分鐘(120 - 180)相比。
確定急需NE的病人的一個簡單方法是評估動脈張力的外周測量。DAP是交感張力和心率的一個函數(shù)。如果DAP < 60mmhg，主要是由于血管張力降低，尤其是心動過速。如此低的舒張壓曾被提倡用于血管麻痹。Holder等人發(fā)現(xiàn)DAP <52 mmHg可以獨立預(yù)測感染性休克的早期進展。DAP越低，血管截癱越大，與死亡率直接相關(guān)。Ospina-Tascon等人描述了舒張期休克指數(shù)(DSI)，即心率與DAP的比值(DSI=HR/DBP)。DSI >2.2與感染性休克的死亡率較高相關(guān);得到的值越高，死亡率越大。因此，在這種情況下，即使沒有中心靜脈通路，測量低DAP也應(yīng)提示緊急啟動NE。
然而，必須記住的是，在某些情況下，舒張壓可能很低，但這并不與感染引起的血管麻痹有關(guān)，其中有:長時間臥床休息、脫水、酒精攝入、激素缺乏和其他內(nèi)分泌功能障礙，如月經(jīng)期間甲狀腺功能低下或失血過多、懷孕、過敏反應(yīng)、貧血(維生素B、鐵、葉酸缺乏癥)、主動脈動脈瘤、主動脈瓣反流、藥物(β和α受體阻滯劑、勃起功能障礙藥物、三環(huán)類抗抑郁藥，帕金森氏癥藥物，利尿劑)，甚至在一些感染性休克的患者中，這些情況也可能出現(xiàn)，它們不得不讓我們認為血壓目標可能比通常的要低。
早期血管加壓藥治療的副作用
SSC指南建議，如果低血壓沒有得到糾正，或甚至在輸液過程中，開始使用血管加壓藥，但我們知道，動脈低血壓是死亡率的直接決定因素，就時間而言，動脈低血壓可以使用血管加壓藥更快地糾正，了解這些病人沒有體液流失，那么我們真的應(yīng)該先給他們補充液體嗎?
在復蘇初期開始補液和血管加壓藥物以盡早達到65mmhg的目標，可能會“隱藏”潛在的液體不足，盡管提高了MAP，但仍會進一步促進組織低灌注。這種早期NE的策略可能掩蓋了共存的低心輸出量(CO)值。血管內(nèi)容量需要足夠，以維持靜脈回流，增加血管舒縮張力，以增加MAP而不引起組織低灌注。然而，在復蘇階段期間和之后過量的液體是眾所周知的有害情況。
早期液體治療和去甲腎上腺素的聯(lián)合
早期液體治療和去甲腎上腺素的結(jié)合，很可能是在第一個小時，有治療合并感染性休克病人有著潛在的優(yōu)勢，這些病人的體循環(huán)平均充盈壓比單獨液體治療更加快速升高，因此，在設(shè)置更高的MAP下，在容量有反應(yīng)患者中獲得更好的CO；糾正低血壓和低灌注也比單獨的液體治療和升壓藥更有效；減少了液體超負荷的可能性；可能提高組織氧合，雖然這還未被證實；使得感染性休克病人死亡率和治病率更低。
去甲腎上腺素不能使用時的升壓藥選擇
《2021年SSC指南》提到了在不能使用甲腎上腺素的情況下升壓藥的選擇?！澳I上腺素或多巴胺可以作為替代品，但我們鼓勵努力改善去甲腎上腺素的可用性。當使用多巴胺和腎上腺素時，應(yīng)特別注意有心律失常風險的患者。對于使用去甲腎上腺素治療的成人膿毒性休克患者，MAP水平不足，我們建議增加血管加壓素而不是增加去甲腎上腺素的劑量(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。加壓素通常在去甲腎上腺素劑量在0.25 ~ 0.5 μg/kg/min范圍內(nèi)開始使用。對于患有感染性休克的成年人，盡管使用去甲腎上腺素和抗利尿激素，MAP水平仍然不足，我們建議添加腎上腺素(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))”。
然而，當去甲腎上腺素可用時，感染性休克患者使用腎上腺素或多巴胺是為那些除了低血壓外，還有低心輸出量，與低血容量無關(guān)，但心臟功能改變的患者保留的。
早期血管加壓素啟動對感染性休克患者臨床結(jié)局的影響仍不確定。一項對感染性休克患者早期使用抗利尿激素的meta分析顯示，使用血管加壓素與降低短期死亡率、新發(fā)心律失常、縮短ICU住院時間或住院時間無關(guān)，但它確實減少了RRT的使用。Gordon等人(VANISH試驗)比較了早期血管加壓素與去甲腎上腺素對感染性休克患者腎衰竭的影響，發(fā)現(xiàn)在感染性休克的成人患者中，早期使用血管加壓素與去甲腎上腺素相比并沒有改善無腎衰竭天數(shù)。然而，其他研究人員，如Rydz等人發(fā)現(xiàn)，在感染性休克中早期啟動血管加壓素可降低住院內(nèi)全因死亡和/或器官功能障礙的風險。那么，血管加壓素是否適用于所有患者?Nakamura等人發(fā)現(xiàn)，血管加壓素負荷可預(yù)測感染性休克患者對持續(xù)給藥的反應(yīng)。給予血管加壓素1u負荷量，隨后以1u /h持續(xù)給藥。他們將有反應(yīng)的患者定義為在加壓素負荷后1分鐘內(nèi)MAP增加>18 mmHg。這些患者使用血管加壓素有有益的結(jié)果。
圖1：基于目前證據(jù)，感染性休克靜脈輸液和早期血管升壓藥的合理方法和管理。IV：靜脈；CVC：中心靜脈導管；PVC：外周靜脈導管。
糖皮質(zhì)激素還有用嗎？
雖然沒有確鑿的證據(jù)表明常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素可以改善感染性休克患者的生存，但最近的一項薈萃分析顯示，糖皮質(zhì)激素可以幫助縮短膿毒性休克的逆轉(zhuǎn)時間。氫化可的松是一種糖皮質(zhì)激素，表現(xiàn)出最好的效果。對于給藥的最佳時間、血管加壓素劑量、給藥時間以及是否應(yīng)個性化給藥，目前尚無共識。然而，SSC指南建議開始使用氫化可的松200 mg/天，每6小時一次，如果感染性休克患者在液體復蘇后無法穩(wěn)定下來，需要使用血管升壓藥物（腎上腺素或至少開始4小時后腎上腺素≥0.25 McG /kg/min)。目前，在開始使用另一種升壓藥物治療時，還沒有關(guān)于皮質(zhì)類固醇使用的建議。
開始外周血管使用血管升壓藥？
對于感染性休克的成人，SSC建議從外周血管開始使用血管升壓藥物來恢復MAP，而不是推遲到中心靜脈通道安全后才開始使用。最近的一項前瞻性臨床試驗中，1000多名患者采用外周靜脈輸液方式輸注去甲腎上腺素，未發(fā)現(xiàn)不良事件。因此，一個不需要等待中心靜脈進入端口開始去甲腎上腺素輸液。遺憾的是，盡管有這些數(shù)據(jù)，關(guān)于中心靜脈導管給藥的時間和劑量還沒有共識。
許多關(guān)于早期血管加壓素使用的問題仍然沒有答案。首先，對于低血壓膿毒癥患者，是否先給藥后補液更好，或者補液和補液是否應(yīng)同時給藥，尚不清楚。我們傾向于同時給藥，但以丸劑的形式給藥，15分鐘后評估效果。其次，目前還不清楚應(yīng)該使用哪種血管升壓藥物。去甲腎上腺素是主要的血管加壓素，但血管加壓素、多巴胺和血管緊張素-2是有效的血管加壓素，具有不同的血管床血管加壓素類型。這將我們引向另外兩個領(lǐng)域:作為感染性休克初始治療的一部分，個體化使用血管加壓藥和廣譜血管加壓藥治療。也許所有這些策略都是合適的，只要液體療法是個性化的，因為一些看似簡單的輸液可能會成為一個非常復雜的過程，如果操作不當，會給患者帶來災(zāi)難性的后果。提前確定休克患者的容量反應(yīng)性是明智的。
結(jié)論
基于目前的證據(jù)，在液體反應(yīng)性低血壓感染性休克患者中，早期使用去甲腎上腺素及其聯(lián)合少量靜脈輸液似乎是一種安全的策略，與血管加壓開始前大容量輸液相比，管理效果更好。血管加壓療法對于感染性休克患者應(yīng)盡快啟動。
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