衰老是多細(xì)胞生命中的一個(gè)自然過程，許多與衰老相關(guān)的表型在哺乳動(dòng)物和其他動(dòng)物中是保守的。這一過程增加了各種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，例如心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等。雖然衰老相關(guān)研究有著悠久的歷史，并且已經(jīng)提出了幾種衰老假說，但對(duì)于理解衰老對(duì)不同細(xì)胞類型的組成和維持的影響仍理解有限。也不清楚是否所有細(xì)胞類型都以同樣的速度老化，或者是否一種細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄組可以用來預(yù)測年齡。此外，不同細(xì)胞類型中導(dǎo)致衰老的基因和信號(hào)通路尚未完全了解。
近日，美國斯坦福大學(xué)團(tuán)隊(duì)、貝勒醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)與Genentech公司的研究團(tuán)隊(duì)合作，在Science上發(fā)表文章“Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution”。研究團(tuán)隊(duì)在黑腹果蠅生命周期的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了單核RNA測序，繪制了果蠅單細(xì)胞圖譜。在檢測了163種細(xì)胞類型的850,000多個(gè)細(xì)胞核后，研究團(tuán)隊(duì)確定了衰老過程中基因表達(dá)和細(xì)胞組成的變化，建立了衰老時(shí)鐘模型，并結(jié)合4個(gè)衰老特征對(duì)不同細(xì)胞類型的衰老速度進(jìn)行了排序。該圖譜將作為研究復(fù)雜有機(jī)體衰老的基本原理提供了重要資源。黑腹果蠅在推進(jìn)遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、發(fā)育和衰老領(lǐng)域發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。與人類疾病相關(guān)的大部分基因（約75%）在果蠅中有功能相似的對(duì)應(yīng)基因。果蠅也是研究衰老過程的一種常用的模式生物，因?yàn)槠滹@示了在人類中觀察到的幾種與年齡相關(guān)的功能變化，例如運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、學(xué)習(xí)和記憶、心臟功能和生育能力的下降。因此，全面了解果蠅年齡相關(guān)衰退的分子和遺傳機(jī)制不僅可以為該物種的衰老研究提供有價(jià)值的見解，還可以為包括人類在內(nèi)的其他生物的衰老研究提供有價(jià)值的見解。
單細(xì)胞RNA測序技術(shù)的進(jìn)步和果蠅細(xì)胞圖譜（FCA）的創(chuàng)建使得在單細(xì)胞水平上研究果蠅的衰老表型成為可能。在已有的果蠅細(xì)胞圖譜的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)利用RNA測序技術(shù)生成了一個(gè)5日齡成年果蠅的單細(xì)胞圖譜，并對(duì)30日齡、50日齡和70日齡的雄性和雌性蒼蠅的頭部和身體組織163種細(xì)胞類型的86.8萬多個(gè)細(xì)胞核進(jìn)行了測序。綜合以上數(shù)據(jù)，研究人員繪制了一個(gè)黑腹果蠅不同生命周期的單核轉(zhuǎn)錄組圖譜，稱為“ Aging Fly Cell Atlas（AFCA）”，表征了雄性和雌性果蠅一生中大多數(shù)組織的變化。通過對(duì)163種細(xì)胞類型進(jìn)行了表征，研究團(tuán)隊(duì)比較了這些細(xì)胞類型與年齡相關(guān)的基因表達(dá)變化、細(xì)胞組成的改變以及與衰老相關(guān)的常見途徑。例如，果蠅體內(nèi)不同類型的細(xì)胞年齡不同，每種細(xì)胞類型都遵循一個(gè)涉及細(xì)胞類型特異性模式的過程；作為果蠅間接飛行肌肉標(biāo)志的神經(jīng)球蛋白1基因，隨著年齡的增長經(jīng)歷了戲劇性的衰退。研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了衰老時(shí)鐘模型，通過單核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)預(yù)測果蠅年齡，表明核糖體基因表達(dá)是一個(gè)保守的年齡預(yù)測因子。此外，研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)特的細(xì)胞類型-特定老化模式，表達(dá)基因數(shù)量和細(xì)胞類型特征在衰老過程中的差異，不同的細(xì)胞類型受到不同衰老特征的不同影響。圖：果蠅衰老過程中細(xì)胞類型組成的變化。圖：AFCA與2018年的果蠅單細(xì)胞圖譜數(shù)據(jù)的比較研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了一個(gè)用戶友好的AFCA網(wǎng)站。該網(wǎng)站是用R語言（v4.0.5）開發(fā)的Shiny軟件包（v1.6.0），包括三個(gè)主要數(shù)據(jù)集：頭部數(shù)據(jù)集、身體數(shù)據(jù)集以及頭部和身體數(shù)據(jù)集，分別包含來自頭部組織、身體組織和組合的snRNA-Seq分析結(jié)果。AFCA為研究衰老和與年齡有關(guān)的疾病提供了重要資源，有潛力作為整個(gè)生物體衰老的參考，可以用作探索不同年齡相關(guān)疾病的基線，并在細(xì)胞分辨率上理解不同的長壽擾動(dòng)如何延長壽命。“該研究的一個(gè)重要結(jié)果是，細(xì)胞中細(xì)胞類型特異性的衰老模式可以用來衡量生物年齡，即有機(jī)體的相對(duì)衰老狀態(tài)，與它的實(shí)際年齡無關(guān)，”共同通訊作者、基因泰克的Heinrich Jasper表示?！斑@將為諸如飲食、藥物和疾病等因素提供進(jìn)一步的見解，這些因素可能會(huì)改變衰老軌跡，從而使有機(jī)體比其實(shí)際年齡'更年輕’或'更老’。”所有資源均可通過以下網(wǎng)址獲得：
https://hongjielilab.org/afca/Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolutionhttps://www.science.org/doi/10.1126/science.adg0934
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